改良极化液对心内直视手术心肌保护的初步研究

张 盈，赵 堃，张 明，赵 荣，金振晓，陈 敏，金 艳，李红玲，吕珊珊，贺 清，陈文生，崔 勤

·临床研究·

改良极化液对心内直视手术心肌保护的初步研究

张 盈，赵 堃，张 明，赵 荣，金振晓，陈 敏，金 艳，李红玲，吕珊珊，贺 清，陈文生，崔 勤

目的 研究改良极化液（GIK）对心内直视手术的心肌保护效果。方法 760例患者随机分为GIK组（n＝379）和对照组（n＝381），观察患者术后并发症发生率和死亡率，测定围术期血糖、乳酸及心肌酶学指标的变化。结果体外循环（CPB）后两组血糖水平均显著上升，在术后6 h达到峰值，但GIK组在术后6 h显著低于对照组（P＜0.05）；两组乳酸水平在CPB后均显著上升，GIK组在术后1 h、6 h和12 h显著低于对照组（P＜0.05）；两组血清钾离子浓度在各观察点均保持正常水平；两组术后谷草转氨酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、肌钙蛋白I（cTnI）均显著升高（P＜0.05），GIK组患者AST、CK、LDH在术后24 h、48 h均低于对照组（P＜0.05），cTnI在术后24 h低于对照组（P＜0.05）；术后一周左室射血分数明显高于对照组（P＜0.01）；术后突发休克、新发房颤比率显著低于对照组。结论GIK对心内直视手术患者有明显的心肌保护作用。

极化液；体外循环；心肌保护；心内直视手术

手术是治疗心血管外科疾病的重要手段，而体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）是心内直视手术的前提条件。但心脏手术特别是CPB会对心脏等组织器官带来诸多的负面影响。葡萄糖－胰岛素－氯化钾液（glucose－insulin－potassium solution，GIK）在心脏外科应用已有数十年历史，早在60年代末Braimbridge等［1］就发现GIK可以明显改善三

尖瓣置换术后患者的心脏排出量，因而将GIK作为了心脏患者的必备药品之一［2］，前期的单病种小批量临床观察发现GIK可以降低心脏术后低心排（Lower cardiac output，LCO）发生率［3］，但之后40年的临床应用中发现效果却大不相同［4］，笔者推测是否与GIK配方以及使用时机有关。为了进一步验证GIK对心脏手术患者的保护作用，经西京医院伦理委员会批准（20111117－5），并在美国临床研究中心进行注册（NCT01516138），拟进行单中心双盲随机对照改良GIK心脏手术患者安全性和有效性研究，现对已完成的中期结果进行分析。

1 对象与方法

1.1 研究人群 2012年5月20日到2013年3月20日在本院心外科诊断为心血管外科疾病［5］并行心脏手术治疗符合纳入标准的患者760例。

1.1.1 纳入标准 患有心血管疾病，需要择期CPB或非CPB下行外科手术治疗，年龄在18～65岁，左心室射血分数（LVEF）≥40%，左心室舒张末期直径≤70 mm，心胸比≤0.70，患者及家属同意并签署知情同意书。

1.1.2 排除标准 既往有心脏手术史；其它重要脏器功能严重受损；严重凝血功能障碍；哺乳及妊娠期妇女；精神或法律上的残疾患者，参与其他临床研究。

1.2 研究设计 在手术通知单排出后，对符合纳入标准患者依据随机量表随机分为2组：GIK组379例，对照组（CON组）381例。两组患者的一般情况见表1。

1.3 治疗与方法 全部患者给予静吸复合麻醉，维持适当麻醉深度。按常规实施CPB及心脏手术。GIK组在麻醉诱导后开始经中心静脉给予 GIK （20%葡萄糖500 ml，普通胰岛素33 u，10%氯化钾30 ml，速度60 ml／h），术后持续输注6 h，CON组给予等量乳酸林格液静脉输注。

1.4 观测指标及方法

1.4.1 观察指标 一级指标包括术后死亡率。二级指标包括酶学变化、LVEF、术后并发症，包括休克、中枢神经系统功能障碍、新发房颤和急性肾功能衰竭发生率等。其中休克是指各种强烈致病因素作用于机体使其循环功能急剧减退，组织微循环灌注严重不足，表现为收缩压＜80 mm Hg或脉压＜20 mm Hg，以致重要生命器官机能代谢严重障碍的病理过程；新发房颤是指术后新出现的房内产生每分钟达350 ～600次不规则的冲动，心房内各部分肌纤维极不协调的乱颤，从而丧失了有效的收缩。

1.4.2 检测方法 ① 两组分别于术前（T0）、阻闭升主动脉5 min（T1）、开放升主动脉5 min（T2）、CPB结束（T3）、术后1 h（T4）、6 h（T5）、12 h （T6）、24 h（T7）和48 h（T8）采取动脉血样，测定血糖（BG）、乳酸（Lac）、钾离子（K＋）水平；②于T0、T7、T8采取静脉血样，测定心肌酶谱及肝肾功能变化，常用指标为肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）、肌钙蛋白I（CTnI）等；③ CPB中在阻闭腔静脉后、冠状动脉灌注前，排空右心房血液，抽取冠状静脉窦血液，同时经动脉置管抽取动脉血液进行血气分析，在升主动脉开放后进行同样操作观察血糖变化；④术后第1～2 d及术后1 w检测LVEF；⑤观察住院期间患者术后并发症发生率及死亡率。

表1 患者基本参数（±s）

表1 患者基本参数（±s）

项目 CON组（n＝381） GIK组（n＝379）术前情况 男／女（例） 167／214 199／180年龄（岁） 43.58±13.52 43.75±13.26体重（kg） 59.51±11.90 59.77±12.10病种 风湿性心脏病（例） 148 160感染性心内膜炎（例） 6 7冠心病（例） 49 50先天性心脏病（例） 166 156心房黏液瘤（例） 12 6心功能（NYHA分级） Ⅰ 17 11 Ⅱ290 299 Ⅲ64 61 Ⅳ10 8 LVEF（%） 54.84±8.38 54.38±8.03术中情况 手术时间（min） 189.26±101.05 204.87±74.87主动脉阻闭时间（min） 48.10±32.90 56.31±33.00 CPB时间（min） 101.10±48.96 112.64±66.35

1.5 统计学方法 应用SPSS17.0统计软件进行数据处理。计量资料结果均以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，计数资料采用卡方分析，等级资料采用Mann－Whitney检验，当P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 围术期BG、Lac、K＋变化 两组患者CPB后BG、Lac逐渐升高。其中BG在术中和术后均高于T0值（P＜0.01），并在T5达高峰；而GIK组BG在术中特别是在T2时高于CON组，但在术后逐渐低于CON组，且在T5产生显著差别（P＜0.05）；两组Lac值在术中和术后也均高于T0值（P＜0.01），并在T5达到峰值，而GIK组Lac值在T4、T5、T6时间点显著低于CON组（P＜0.05）；见图1A。两组K＋除了T1点略高于T0值和在T4点略低于T0值外（P＜0.05），其它检测值均与T0值无显著差异，见图1B。

图1 围术期BG、Lac、K＋变化

2.2 心肌酶谱变化 两组患者CPB后心肌酶谱逐渐升高。在T7、T8显著高于T0值（P＜0.01）；GIK组患者AST（图2A）、CK（图2B）在T7、T8均低于CON组（P＜0.05），LDH（图2C）、cTnI（图2D）T8低于CON组（P＜0.05）。

图2 围术期心肌酶谱变化

2.3 动脉和冠状静脉窦BG的变化 对CPB中心肌糖摄取进行对比，GIK组心肌糖摄取明显高于CON组（P＜0.001），见图3。

图3 术中心肌糖摄取量的变化比较

2.4 术后LVEF比较 与T0值比较两组T8点LVEF明显降低（P＜0.01），术后一周CON组仍然低于T0值（P＜0.05），而GIK组在术后一周高于CON组（P＜0.01），见图4。

图4 心脏手术后LVEF变化比较

2.5 术后并发症发生率及死亡率比较 两组患者中心脏手术后突发各种休克69例 （9.07%），其中CON组42例（11.02%），GIK组27例（7.12%），GIK组休克发生率明显低于CON组（P＜0.05）；出现中枢神经系统功能障碍9例（1.18%），其中CON组6例（1.57%），GIK组3例（0.79%）；术后新发房颤118例（15.52%），CON组75例（19.69%），GIK组43例（11.34%），GIK组新发房颤发生率明显低于CON组（P＜0.001）；出现急性肾功能衰竭行床旁持续肾替代治疗（CRRT）11例（1.45%），其中CON组6例（1.57%），GIK组5例（1.32%）；研究中两组患者死亡12例（1.58%），CON组7例（1.84%），GIK组5例（1.32%），两组间无显著性差异。

3 讨 论

GIK在心脏疾病中的应用已有数十年历史，但在效果方面却没有一致性的结论［6］。有研究表明GIK可以降低急性心肌梗死患者住院死亡率［7］，减少心脏术后房颤和心律失常发生率，改善血流动力学和改善心脏重建，促进心脏功能的恢复，降低术后并发症［8－9］。与低配比GIK相比，高配比GIK对ST段抬高心梗患者具有更好的治疗效果［10］，Howell等［11］的研究表明围术期应用高配比GIK可以降低心脏手术患者LCO发生率；但有研究却认为GIK的应用并没有减少抗心律失常和正性肌力药物的使用，而且认为不能作为急性心肌梗死的常规治疗［12－13］，在另一项研究中发现在冠状动脉旁路移植术中应用高配比GIK和对照组之间没有差异［14］。

到底GIK是否有助于心脏手术患者康复？为什么相类似的治疗却出现不同结果？除了其它无法干预的因素外，是否与GIK配置及应用时机不同有关？在CPB及心脏手术等强烈的刺激下，机体会出现一系列严重应激反应，表现为 BG和胰岛素异常升高［15］，而应激性高BG状态与CPB心脏手术后死亡率及并发症呈线性相关［16］。且高BG又可完全阻断GIK对缺血心肌的保护作用［17］。因此，笔者在参考多方面文献前提下，对GIK进行改良，与常规GIK相比，增加了葡萄糖、胰岛素及K＋的用量，目的在于在相同容量范围内，增加三者剂量；与高浓度葡萄糖配置相比，又将其40%葡萄糖减至20%，既避免了术中出现血糖过度增高，又为CPB期间心肌提供足够代谢底物。另外，增加了胰岛素与葡萄糖比值，希望不仅减少高BG的发生，更重要的是增加单位容积内胰岛素浓度，强化胰岛素作用。最新研究认为胰岛素是GIK心脏保护的关键成分，胰岛素除代谢调节外，还可直接激活PI3K－Akt－eNOS“生存信号”发挥抗炎、抗凋亡、促细胞生存等心脏保护作用［18］。该学说得到了当初提出GIK“葡萄糖学说”的Opie教授的肯定。为了保证GIK作用的充分发挥，课题组在术前即开始使用普通GIK而在手术开始时启用改良GIK，以便GIK尽早发挥作用，减轻应激损伤。

研究发现CPB期间GIK组和CON组血清K＋水平除了人为原因（如使用高钾停搏液令其在阻闭升主动脉5 min时显著升高，术后早期大剂量利尿令其在术后1 h略有降低）以外，在其它时间点均非常稳定，提示心脏手术围术期应用改良GIK是非常安全的；心脏手术患者特别是CPB手术患者在术中和术后BG升高，其中以CPB结束及术后6～12 h最为明显。改良GIK组BG水平在CPB期间略高于对照组，但在术后1 h、6 h及12 h时间点BG和Lac水平显著低于CON组，而此阶段往往是危重患者循环功能的低谷期，GIK组血糖和乳酸水平的下调已经说明GIK对患者心肌及循环功能发挥着保护作用。

CPB后心肌酶谱表达较术前显著升高，表明心脏受到严重打击。回顾CPB过程，心肌经历了缺血以及再灌注过程，而缺血再灌注可以导致心肌损伤，而心肌损伤程度对术后恢复起着决定性作用。本研究中GIK组心肌损伤的酶学指标包括AST、CK、LDH、cTnI显著低于对照组，进一步提示改良GIK对心肌有明确保护作用。

有研究表明各种应激过程中心肌细胞的能量代谢由通常的葡萄糖和脂肪酸双通道供给转变为单一由游离脂肪酸供给，使其能量供给受限，引起心肌酶包括腺苷酸活化蛋白激酶和丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶（Akt）磷酸化、蛋白质O位N－乙酰葡萄糖胺糖基化酶等活性发生变化、Lac堆积，从而导致心肌顿抑［19］；研究中笔者发现GIK组动脉和冠状静脉窦BG差值明显高于CON组，结果提示GIK组可以增加CPB过程中心肌糖摄取，增加心肌细胞代谢底物，推测这可能与GIK减轻CPB术后心肌损伤有关。

本研究表明改良GIK有很好的心肌保护效果，主要表现为GIK改善了心肌细胞膜电位稳定性［12］，使得研究中新发房颤发生率显著低于CON组；同时由于GIK有效的保护了心肌功能，使得患者术后循环功能相对稳定、术后各种并发症的发生明显减少，促进了心脏手术患者的术后康复。

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Primary study of modified glucose－insulin－potassium solution on perioperative cardiac surgery patients

Zhang Ying，Zhao Kun，Zhang Ming，Zhao Rong，Jin Zhen－xiao，Chen Min，Jin Yan，Li Hong－ling，Lv Shan－shan，He Qing，Chen Wen－sheng，Cui Qin
Department of Cardiovascular Surgery，Xijing Hospital，the Fourth Medical University，Xi＇an，710032，China

Chen Wen－sheng，Email：chenws＠fmmu.edu.cn Cui Qin，Email：13809186551＠126.com

ObjectiveTo investigate the effect of modified glucose－insulin－potassium solution（GIK）on the myocardial protec⁃tion of the cardiac surgery patients.Methods760 cases with the heart disease were divided randomly into two groups：modified GIK group（379 cases）and control group（381 cases）.The early mortality and rate of complications were observed.The blood glucose，lactic acid and indexes of myocardial enzymes were measured in the perioperative period.ResultsThe blood glucose after cardiopulmonary bypass（CPB）increased significantly in 2 groups，and reached to the peak at T5.But the level of blood glucose in GIK group was much lower than that in control group at T5（P＜0.05）.The lactic acid level rised dramatically after CPB，and it was markedly lower in GIK groupthan control group（P＜0.05）at T4，T5 and T6.There were not significant differences of serum potassium ion in each ob⁃servation point.Glutamic oxalacetic transaminase（AST），lactate dehydrogenase（LDH），creatine kinase（CK）and troponin I（CT⁃nI）increased observably（P＜0.05）.But in the GIK group，the AST，CK and LDH were much lower than those in the control group at T6 and T7（P＜0.05）；the CTnI much less than control group at T7（P＜0.05）.The left ventricular ejection fraction of GIK group was much higher at 7th day after operation（P＜0.01）；Rates of postoperative sudden shock and atrial fibrillation（AF）of GIK group were much lower.ConclusionModified GIK has the good myocardial protecting functions of myocardium during the open－heart surgery.

Glucose－insulin－potassium solution；Cardiopulmonary bypass；Myocardial protection；Open－heart surgery

2013⁃11⁃21）

2014⁃01⁃03）

10.13498／j.cnki.chin.j.ecc.2014.01.07

国家自然科学基金资助项目（30972865）

710032西安，第四军医大学第一附属医院心血管外科（张 盈，赵 堃，赵 荣，金振晓，金 艳，吕珊珊，贺清），麻醉科（陈 敏），超声科（李红玲）；710032西安，第四军医大学基础部神经生物学教研室（张 明）

陈文生，E－mail：chenws＠fmmu.edu.cn；崔 勤，E－mail：13809186551＠126.com