药物分析探究式教学法探索*

苏梦翔 狄斌 李博 陈金龙 王磊 杭太俊

中国药科大学药学院 （南京 210009）

药物分析课程是药学专业的主干课程之一，其目标是培养学生全面控制药品质量的观念和研究探索药品质量的基本知识和技能，使学生能够胜任药品研究、生产、供应和临床使用过程中的药物质量分析与研究工作[1]。近年来，药品质量管理研究不断深入，我国制药行业的质量观也积极地由“质量源于检测”向“质量源于生产”转变[2]，而国际上已开始由“质量源于生产”向“质量源于设计（Quality by Design，QbD）”迈进[3]。如何有效提高药物分析课程的教学质量，培养具有现代药品质量观念的人才，是值得高等药学教育工作者思考和探索的问题。笔者结合人民卫生出版社出版的第7版《药物分析》教材[1]，将探究式教学方法应用于教学，取得了一定的成效。

1 QbD的质量观与药物分析课程教学的不足

美国FDA在2004年的《Pharmaceutical cGMPs for the 21st century-A Risk Based Approach》报告一文中正式提出了QbD的概念，并且被ICH纳入质量体系中[4]。QbD理念强调药品的质量是根据实际生产情况和药物的安全性、有效性要求设计出来的。换句话说，就是必须在生产工艺中设计并控制每一步中间产品的质量，这就要求在新药研发的每一个环节和阶段，都有药物分析工作的介入，帮助设计大规模生产时中间产品的在线或近线的质量控制方法、指标和可接受范围;成功实施QbD，可以避免只通过最终产品的检测来保证产品质量的缺陷。在这种形势下，药学院校培养的药物分析专业的学生，不仅应该掌握传统的静态事后质量检验方法，更应该具备针对药物结构特点和不同生产阶段，分析药品质量问题并提出解决方案的能力，这也正是药物分析专业学生与分析化学专业学生的药学素质与能力差异的核心所在。

目前在药学专业开设的药物分析课程是建立在分析测定技术基础之上，应用于药学研究的专业学科和课程[5]。课程的主要内容包括各国药典简介，新药质量研究，鉴别、检查、含量测定的基本规律、按结构分类的药物分析方法等。有一半的篇幅按药物的化学结构分类，总结结构相近的药物的分析方法规律，涵盖的内容广泛、知识点琐碎，细节变化多端，学生面对传统的“填鸭式”教学带来的大量信息，常常很困惑，掌握不住学习重点，往往陷入知识细节的纠缠，而对为什么要建立这个方法，方法如何建立起来的思维过程重视不够，偏离了本门课程的教学目标。药物分析课程的学习，不能将教学目标仅定位于具体知识的记忆，而应该由教师和学生共同主动、积极地完成教学过程，使学生能够掌握解决药物分析问题的体系及应用方法，同时能够转换为解决问题的能力，为了达到这一目标，笔者在教学中引入了探究式教学法。

2 探究式学习教学法在药物分析课程中的实施

药物分析是一门实践性很强的专业课程，探究意识和实践创新能力应成为人才培养的核心内容[6]。探究式学习是从学科领域或现实社会生活中选择和确定主题，在教学中创设一种类似于学术或科学研究的情境，通过学生自主独立地发现问题、实验、操作、调查、搜集与处理信息、表达与交流等探索活动，获得知识、技能、情感与态度的发展，特别是获得探索精神和创新能力的发展的学习方式和学习过程[7]。这一教学模式非常适合药物分析课程的教学特点，并且已有药物分析教育工作者开始了这方面的工作[6，8]。在药物分析教学过程中应用探究式教学，应该以现行教材为基本探究内容，学生独立自主学习，在教师的启发和诱导下，学生通过收集资料、小组讨论、撰写发言稿等方式，熟悉药品质量控制方法，增强学生进行药品生产过程中的质量控制的意识，使学生具备实施QbD的素质和能力。

2.1 探究内容的选择原则

2.1.1 立足教材，贴近实际

药物分析课程的教学应立足教材，结合药物生产和应用实际中的重点和难点，引导学生将所学知识灵活应用于药品质量的全程控制为目标，并适当结合一些社会关注的药品质量安全事件，来设计探究式教学的题目。这些内容要与教学要求掌握的内容密切相关，既要能激发学生的探究热情，又要有一定的难度和挑战性，以便满足学生的探究欲望，但需要注意的是，问题设置不能太过偏离学生已掌握的知识范围和能力，避免探究教学活动陷入僵局。

例如，在学习第十六章抗生素药物的分析中，讲解头孢菌素类抗生素的母核7-氨基头孢菌烷酸（7-ACA）时，笔者在课堂上介绍了2012年8月发生在焦作健康元公司的用地沟油代替豆油生产头孢菌素中间体7-ACA事件背景，引入了“地沟油事件之我见”的探究式题目，让学生课后查阅文献和复习第三章“药物的杂质检查”内容，引导学生思考这起事件中地沟油的使用会给生产的7-ACA中间体引入哪些有害物质，生产的中间体是否可以用于后续的头孢类抗生素的合成，地沟油对最终抗生素原料产品质量会有何影响。再进行课堂自由讨论，让学生理解原料药的质量评价是一个系统工程，药物的杂质检查（无机杂质、有机杂质及残留溶剂）直接关系到药品质量的可控性与安全性，并对药品杂质检查项目的设置和检查方法建立有了更进一步的熟悉与掌握。

2.1.2 根据不同专业特点，设计特色内容

探究式教学的开展应根据不同专业的特点而选择不同的题目，引导学生解决药物生产实际中所遇到的实际问题。比如对于药物分析专业的学生，从事新药质量研究工作较多，笔者设计了“一类新药HZ-08溶剂残留检测方法建立及方法学验证”的探究内容，理论课上，教师给出HZ-08的合成路线，让学生先确定需要检测的溶剂种类，再查阅文献确定需要控制的限度，以及测定方法（即气相色谱法），方法确定后让学生复习关于气相色谱的仪器原理，组成以及操作要点;利用国家药学实验教学示范中心的开放气相色谱实验室，通过探究获取具体的仪器测试参数，通过控制参数变化，让学生观察不同实验条件下残留溶剂色谱保留时间和色谱峰形的变化，并做好实验记录，通过实验记录分析得出最优的色谱条件，再对受试样品进行测试，帮助理解有机溶剂残留控制的概念和具体的方法。这种完全开放式的探究学习活动赋予学生充分的自主探究权，使学生从多角度深入地理解知识、建立知识与问题的联系，从而使他们在面对实际问题时，能更容易地激活知识、灵活地运用知识解决问题，激发起学生的学习兴趣，提高了学生学习的主观能动性和独立思考、交流合作的精神。

对于临床药学专业的学生，第五章体内药物分析的知识点属于重点要求，课程讲授到第十章“巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析”时，笔者设计了一个喝饮料麻醉抢劫的探究背景，让学生从体内药物分析的技术角度探究如何提供实验数据，受害人生物样品的采集与被投毒药物的筛查测定。背景中给出了探究思路引导，学生需列出常见的麻醉抢劫使用的药物范围，并考虑实验需要用到哪些的现代药物分析仪器以及适宜的样品处理设备，实验需要订购哪些试剂，每种试剂的用途是什么，采集何种生物样品，如何进行前处理，如何进行定性分析，筛查哪种药物引起的昏迷，并建立定量分析方法，需要做哪些方法学验证实验，合格的技术指标分别是多少。通过探究，学生对液-质联用方法在药物定性筛查和定量分析时的强大优势有了深入的体会，并对体内样品的处理，体内分析方法的验证内容和指标等知识点有了更好的掌握。

2.1.3 发挥实验教学优势，开展探究式实验教学

实验课是药物分析课程重要的教学内容和学习方式，培养学生根据药物性质和分析目的不同，建立可靠、适用、准确而便捷的分析测定方法的能力是所需达到的教学目标之一。然而，常规开设的实验基本以验证性实验为主，学生被动接受知识，缺乏主动思考的意识与能力，迫切需要开设探究性教学实验项目，提高探究意识和创新能力，熟悉药品生产各个环节的质量控制规律。

在实践中，除了上述溶剂残留的探究式实验教学外，笔者开展了“兰索拉唑原料药的有关物质检查方法设计”的探究实验，目的是培养学生学会根据药物的化学结构、性质和分析目标物的特点，选择适当的分析手段，建立合适的分析方法。学生自行组合实验小组，根据实验题目要求，自行查阅有关文献，写出开题报告，报告内容应包括研究背景、研究意义、文献综述、实验方案设计及依据、测定原理、具体操作方法、计算公式、实验所需主要仪器与试剂试药、可能出现的问题及解决方案等。根据已有专业知识，学生应知道不同厂家生产的药品有关物质水平存在差异;HPLC法是最常用的有关物质检查方法，方法建立需要按照《化学药物质量控制研究相关指导原则》进行研究与验证;有关物质限度检查4种方法（杂质对照品法、主成分自身稀释对照法、加校正因子的主成分自身稀释对照法和面积归一化法）的合理选择;通过专属性判断色谱条件是否合理，需要获得中间体和粗品，进行空白溶剂干扰试验、空白辅料试验、强制降解试验、已知杂质定位试验、采用二极管阵列或质谱进行峰纯度检测;并且进行检测波长的选择，应分别制备相同浓度的主成分与各杂质溶液，经紫外扫描后以吸光度相近的波长为检测波长，考虑各杂质在检测波长下与主成分的校正因子。实验开始前，每个小组在理论课课堂上进行答辩，由指导教师提出修改意见，学生进一步完善实验方案后，向国家药学实验教学示范中心预约实验时间，自行配制试剂试药，大型仪器的使用由教辅教师进行现场培训指导。

2.1.4 重质量轻数量，防止本末倒置

药物分析课程学时数有限，第7版《药物分析》教材共有21章节，理论课分配到每个章节约2个课时左右，要在规定学时内讲清楚基本概念和基本内容，离不开常规课堂讲授和验证性实验教学;开展探究式教学并不是对常规教学方式的否定，而是对其进行有益的补充。在探究式教学实践中，不宜过多追求数量，因为开展探究式教学，对课堂时间的占用，对本科教学实验室准备工作的压力，以及对学生课外时间精力等都存在一定的挑战，一般每学期针对不同专业的特点，开展1～2次有特色和针对性的探究式教学活动，对提升学生学习兴趣和对重要知识的理解有较大的益处。

2.2 探究式教学的时间安排

探究式教学目标应着眼于学生的最近发展区，为学生提供带有难度的内容，调动学生的积极性，发挥其潜能。同时，探究式教学的实施又不能是无根之木，学生在对药物分析课程还没有认识和了解的时候，无法开展有成效的探究式教学。现行教材的第一至五章，总论性地介绍了药品质量研究内容和药典概况，鉴别、检查、含量测定的一般规律，以及体内药物分析方法，此阶段主要涉及药物分析的基本理论和概括性规律，因此，在本课程开始阶段不宜安排探究式教学，应以传统的课堂讲授为主，让学生具备一定的专业基础知识。教材第六至十七章，以各类常用代表性药物的分析规律为主要内容，涉及到具体药物的分析问题，可以设计的案例鲜活生动，与实际工作联系紧密，学生经过前期学习，也掌握了基本的药物分析概念和分析方法，因此，在课程教学时间过半以后开展探究式教学比较适合。

2.3 探究式教学的组织步骤

2.3.1 期待与准备

探究式教学的实施离不开教与学的两个主体，学生的期待和教师的准备缺一不可。教师在布置探究式教学题目时，应阐释清楚题目与已学过知识点的衔接和题目的背景，调动起学生参与的热情和兴趣，让学生对探究内容充满期待。对学生进行分组，各组学生课前通过查阅文献资料，对所查阅的资料进行分析，归类整理，撰写调研报告，准备发言稿，学生通过资料的收集，从资料中提炼解释，将解释与已有的知识相联系等过程，可锻炼他们的推理及批判思维能力，也使他们懂得如何思考问题、如何通过探究发展并获得新知识。教师要提前思考探究式问题的引导思路和方法，要避免学生讨论时陷入“难探究”的僵局，但也要防止教师把所有问题都解决的“假探究”。

2.3.2 课堂PPT汇报和讨论

每组派出一名学生作为代表上讲台进行5分钟的PPT汇报，然后其他组学生针对汇报内容每组至少提问2个问题，回答问题的学生可以是汇报小组的任何一名成员，在讨论过程中，教师应鼓励学生畅所欲言，积极谈论自己对该课题的看法，互相交流思想。学生探究时教师应眼观六路，耳听八方，及时发现讨论内容的亮点，不断点拨强化学生的合作探究。良好的课堂探究氛围极易让学生兴奋，问题一个接一个发散开去，这时教师应及时把脱离教学目标的讨论拉回，控制讨论的方向和节奏。教师在学生讨论时可以进行评分，既对小组的整体表现给出基础分，又对小组中表现突出的学生给予加分。最后教师进行点评和总结，强调探究式题目设置的意义，需要掌握的基本概念和重要知识点，评价讨论中的精彩创新点，并对表现突出的小组表扬鼓励。

2.3.3 实验安排

可根据探究题目的重要性和本科教学实验室的接待能力，开展探究式实验教学活动。考虑到实验室容量，实验活动并不要求全体学生参加，学生自愿并自行组合实验小组，根据讨论的结果写出实验方案，自行配制试剂试药，在教师的指导下进行实验。

2.4 教学效果的评估方法

2.4.1 问卷调查

针对在课堂上引入探究式教学方式，我们设计了调查问卷，题目包括对药物分析专业知识的理解变化，对药物分析课程的学习兴趣变化，对QbD背景下药品质量控制思路的理解，对独立思考及团队协作关系的理解，以及对探究式教学在药物分析课程中应用的认可度等方面。无记名调查结果显示85%以上的学生对药物分析课中引入探究式教学持肯定态度。

2.4.2 考试成绩评价

在考试中题目中减少一些纯粹记忆性的知识内容，增加一些开放式的设计性题目。比如分析方法的验证知识点，是期末考试的重点，未开展探究式教学的班级，得分率仅为45%，而经过“一类新药HZ-08溶剂残留检测方法建立及方法学验证”探究式教学的班级，得分率高达90%。

2.5 教学实践中存在的问题及解决建议

由于课堂讨论时间有限，无法让每一位学生上台展示，教师可额外安排教学时间专门开展探究式教学;在讨论过程中，有一部分学生性格内向不敢发言，应该给予他们更多积极的鼓励。学生讨论时会缺乏经验，不能把握讨论问题的思路，此时教师应及时介入，对话题进行引导，使争论焦点聚集到探究对象上来。

部分学生会以敷衍的态度对待教师的探究式教学安排，典型表现为文献查阅不深入，不是通过自己理解后再综合给出探究问题的解决方案，而是直接拷贝现成文献;解决的方法可以在探究式教学中给学生评定成绩，作为平时成绩记入期末总成绩中，以增强学生在探究式教学活动中的积极性及责任感。

总之，药物分析不是分析化学知识简单机械地在药学学科的应用，有自己独立的、自成体系的内容和规律，并且已经发展为成熟的学科。在药品质量观已经转向“质量源于设计”的背景下药物分析教育工作者应该结合教学实践，结合学科发展趋势，不断地对药物分析课程的教学内容和教学方法进行创新改革，不仅使学生掌握传统的药品质量分析与检验的基本技能，更要理解质量源于设计的内涵，最终使学生能够自主思考问题，解决药品研发、生产、使用各环节中的实际问题，适应新形势下社会对药学专业人才的需求。

[1]杭太俊主编.药物分析（第7版）[M].北京:人民卫生出版社.2011.

[2]狄斌;苏梦翔.药物研究中的分析方法及策略.中国药科大学学报[J].2013，44（1）:20-27.

[3]Robert PC，James KD.Risk-based Quality by Design（QbD）:ATaguchi perspective on the assessment of product quality，and the quantitative linkage of drug product parameters and clinical performance[J].Pharm Innov，2008，3（1）:23-29.

[4]U.S.Department of Health and Human Services Food and Drug Administration.Guidance for industry Q8 pharmaceutical development[EB/OL].（2006-05）[2013-01-14].http://www.fda.gov/downloads/RegulatoryInformation/Guidances/ucm128029.pdf.

[5]杭太俊.药物分析学教学特色的彰显[J].药学教育，2005，21（3）:30-31.

[6]柳文媛，狄斌，杭太俊，张尊建.药物分析课程研究性教学探索[J].药学教育，2009，25（5）:26-28.

[7]钟启泉.基础课程改革纲要 试行 解读[M].上海:华东师范大学出版社，2001.

[8]付春梅，钱广生，晁若冰.探究式教学在药物分析教学中的应用[J].药学教育，2012，28（4）:35-37.