结晶样视网膜变性患者脉络膜和视网膜血流的异常变化△

何婷 李孟达 殷晓贝 孙晓伟 崔卉 杨文利 李根林

结晶样视网膜变性(crystalline retinal degeneration，CRD)是一种特征性眼底散在分布黄白色结晶的脉络膜视网膜退行性改变。患者视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)细胞和脉络膜进行性萎缩，引起典型的视网膜变性症状，如视力下降、夜盲、异常视网膜电生理和色觉异常等［1］。CRD患者发病年龄常在20～40岁，双眼病变大致对称，且同步发展，部分患者50～60岁时可出现全盲。CRD患者男女之比约为4∶1，该病为常染色体隐性遗传，CYP4V2是目前已知的致CRD的唯一基因［2］。研究发现，CRD患者视力早期可维持在一个较好的水平上，但后期由于脉络膜萎缩和Bruch膜代谢紊乱，患者的中心视力逐渐下降［3］。由于脉络膜血管萎缩，CRD甚至可导致脉络膜血管向视网膜神经上皮层生长，生成眼底新生血管［4-7］。然而对CRD的血供研究国外文献报道少见，且多仅以病例报告方式报道，而国内研究更是空缺。为此，充分了解国人CRD患者的眼动脉(ophthalmic artery，OA)、视网膜中央动脉(central retinal artery，CRA)和睫状动脉系统(posterior ciliary arteries，PCA)的血流变化特点，对于针对国人CRD患者的临床防治具有重要意义。本研究采用回顾性序列病例研究方法，对35例(35眼) CRD患者的OA、CRA和PCA的检测结果进行了分析，以期为临床研究提供更多的参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究回顾性收集了自2012年9月至2013年12月于北京同仁眼科中心诊治，经临床确诊为CRD的患者35例(35眼)，其中男19例(19眼)，女16例(16眼)，年龄22～53(33.52± 12.42)岁。

1.2 研究方法

1.2.1 CRD纳入标准 (1)典型眼底黄白色结晶颗粒、脉络膜血管严重萎缩或豹纹状改变、眼底污秽绿色或灰褐色色素沉积、视盘颜色蜡黄或变淡和角膜缘浅层可见黄白色结晶;(2)不同程度的视杆、视锥细胞功能电图障碍;(3)夜盲或视野缺损;(4)OCT示视网膜神经上皮层、色素上皮层和脉络膜出现强反光。凡符合上述任二项即入选［1］。

1.2.2 排除标准 (1)原发性视网膜色素变性; (2)白点状视网膜变性;(3)Stargardt病;(4)继发性视网膜变性;(5)以综合征形式出现的视网膜变性; (6)单眼视网膜色素变性;(7)合并应用全身扩血管药物，或全身有严重血管疾病等;(8)年龄小于20岁或大于60岁。

1.2.3 彩色多普勒血流成像技术检查 (1)彩色多普勒血流成像技术(CDI)检查场所:本研究所有患者的CDI检查均在北京同仁医院眼科中心，由两位专职行CDI检查的经验丰富的专业人员操作，所有患者入组信息对操作者均未告知即按盲法检查。(2)所用仪器:使用意大利Mylab90彩色超声诊断仪，7.0 mHz高分辨率线阵探头，125 Hz滤波，多普勒能量输出水平按空间峰值时间平均声强(I-SPTA)计算，彩色多普勒为78 mW·cm－2，脉冲多普勒为88 mW·cm－2，均低于美国医用超声学会规定的100 mW·cm－2安全线。(3)CDI检查方法:检查时受试者仰卧，将探头直接置于闭合的眼睑上做水平和垂直方向扫描。朝向探头的血流定为红色，相反方向背离探头的血流则定为蓝色。检测OA、CRA和PCA血流。脉冲多普勒取样容积为1.5 mm×1.5 mm，按血管走行方向矫正多普勒取样角度，以减少误差。计算每条血管其血流的收缩期峰速(peak systolic velocity，PSV)、舒张末期流速(end-diastolic velocity，EDV)、时间平均最大流速(time averaged maximum velocity，TAMV)、脉动指数(pulsatility index，PI)和阻力指数(resistance index，RI)数值，PI=(PSVEDV)/TAMV，RI=(SPV－EDV)/SPV，进行脉冲多普勒频谱分析时，每条血管至少需要3个以上连续的、形态相同的频谱周期方可测量。

1.2.4 用于本研究配对比较的正常组情况 本研究正常组选用90例正常人(180眼)，男42例，女48例。年龄19～62岁，平均42岁，CDI检查者同CRD组。

1.2.5 统计学分析 使用 Microsoft Office Excel 2007对35例患者随机抽取17例左眼，余下18例取右眼数值。使用 SPSS 19.0软件进行统计学分析。所得定量数据均求均值和标准差，并与正常组数据行单样本t检验，设P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CRD患者临床特征 本研究共收集35例(35眼)CRD患者，中心视力:0.26±0.18;主述有夜盲史者32例;全视网膜电流图异常或无波者35例;所有患者均具有典型的眼底改变，见图1-图2。

2.2 CRD组患者眼部CDI检查情况 本研究对35例(35眼)CRD患者行CDI检查时均成功获取OA、PCA和CRA的血流信息，见图2。在CDI彩图上，位于眼球后部的三个部位分别见OA、PCA或CRA的取值信号，同时保证了检测部分准确，信号稳定，见图3。

2.3 正常人及CRD组患者3个血管的CDI检测结果 正常人眼3个血管血流参数检测结果见表1。在对35例(35眼)CRD患者OA、CRA和PCA的CDI检测中发现，其5个参数均出现了相应变化，见表2。

2.3.1 CRD组患者OA、PCA和CRA的PSV血流参数变化情况 研究发现，CRD组患者OA的PSV值略低于正常组，其差异无统计学意义(t=－1.229，P=0.228);但CRA的PSV值显著低于正常组，其差异具有统计学意义(t=－13.649，P=0.000); PCA的PSV值显著低于正常组，其差异具有统计学意义(t=－16.897，P=0.000)。

Figure 1 Right eye panorama in CRD patient.Figure showed that the disc edge was clear，the color was orange，peripheral retinal artery was slender，the peripheral portion of retina was with a large yellow-white crystalline granules and pigmentation deposition，choroidal was atrophy and large blood vessels was visible.Figure 2 Left eye panorama in CRD patient.Figure showed that the disc edge was clear，the color was orange，peripheral retinal artery was slender，the peripheral portion of retina was with a large yellow-white crystalline granules and pigmentation deposition，choroidal was atrophy and large blood vessels was visible.Figure 3 Real-time image checked by CDI in CRD patient.Figure showed the red indicated blood flow to the probe，and the blue was blood displacing to the probe 图1 CRD患者右眼眼底全景图。图中可见，视盘边清色橘红，视网膜周边动脉纤细，中周部视网膜大量黄白色结晶颗粒伴青灰样色素沉着，脉络膜血管萎缩可见大血管。图2 CRD患者左眼眼底全景图。图中可见，视盘边清色橘红，视网膜周边动脉纤细，中周部视网膜大量黄白色结晶颗粒伴青灰样色素沉着，脉络膜血管萎缩可见大血管。图3 CRD患者眼底CDI检查实时图像。红色表示血流流向探头，蓝色表示血流流离探头

表1 正常组人眼部血管血流参数Table 1 Normal ocular blood flow parameters

表2 CRD患者眼部血管血流参数值Table 2 BCD ocular blood flow parameters

2.3.2 CRD组患者OA、PCA和CRA的EDV血流参数变化情况 研究发现，CRD组患者OA的EDV值高于正常组，差异无统计学意义(t=0.196，P=0.846);但CRA的EDV值显著低于正常值，差异具有统计学意义(t=－17.009，P=0.000);PCA的EDV值显著低于正常组，其差异具有统计学意义(t=－8.327，P=0.000)。

2.3.3 CRD组患者OA、PCA和CRA的TAMV血流参数变化情况 研究发现，CRD组患者OA的TAMV值高于正常组，其差异无统计学意义(t= 1.727，P=0.093);但CRA的TAMV值显著低于正常值，其差异具有统计学意义(t=－11.365，P= 0.000);PCA的TAMV值显著低于正常组，其差异具有统计学意义(t=－11.374，P=0.000)。

2.3.4 CRD组患者OA、PCA和CRA的PI血流参数变化情况 研究发现，CRD组患者OA的PI值小于正常组，其差异有统计学意义(t=－2.460，P= 0.019);CRA的PI值小于正常组，其差异具有统计学意义(t=－5.030，P=0.000);PCA的PI值小于正常组，其差异具有统计学意义(t=－5.690，P= 0.000)。

2.3.5 CRD组患者OA、PCA和CRA的RI血流参数变化情况 研究发现，CRD组患者OA的RI值与正常组相比差异无统计学意义(t=－0.324，P= 0.748);CRA的RI值小于正常组，其差异具有统计学意义(t=－2.774，P=0.009);PCA的RI值小于正常组，其差异具有统计学意义(t=－4.650，P= 0.000)。

3 讨论

CRD是一种少见的以进行性夜盲和视野缺损为症状的变性性疾病［8］。目前，CRD的发病机制尚不十分明确，取自CRD患者的角膜和结膜的组织检查证实在纤维层和上皮层可见脂质沉积，同时在皮肤的纤维细胞和血液的淋巴细胞中发现了脂质小体，可能与CYP4V2基因缺陷所导致的脂质代谢异常相关［9-11］。但除此之外，还有许多因素可以影响CRD发病。研究发现［12-14］，在退行性视网膜变性过程中，患者眼部血供常出现异常，但血管因素与CRD发病的关系却少见文献报道。眼球血供的主要来源于OA，视网膜组织单位体积氧耗量居全身组织最高，而脉络膜血供占OA的90%左右，这些均说明血液供应对视网膜和脉络膜功能维持均至关重要。CRD是目前用于检测上述3种血管血流变化的主要技术，通过分析其PSV、EDV、TAMV、PI和RI等多个指标，可以较好了解眼球供血状态，为病情分析和治疗提供参考。本研究对35例(35眼)CRD患者行CDI检测，发现了CRD患者眼部主要血管CRA和PCA供血的明显异常。

3.1 CRD患者OA的异常变化特点 眼血流(ocular blood flow，OBF)稳态对维持眼组织细胞特别是视网膜神经细胞的活性至关重要。当OBF下降时，视网膜神经细胞特别是感光细胞缺氧会导致感光细胞盘膜代谢异常，进而影响视网膜色素上皮细胞的功能，导致CRD的形成［15］。

PSV、EDV及TAMV主要反映血流灌注情况，RI是反映血管阻力的有效指标，而PI值的变化与动脉硬化程度相关［7］。本研究发现，纳入研究的35例(35眼)CRD组患者OA的EDV值和TAMV值均高于正常组，差异均无统计学意义;OA的PSV、RI值小于正常组，差异无统计学意义，但OA的PI值亦小于正常组，且其差异有统计学意义。PI值的异常提示RP患者OA的收缩与舒张能力出现异常，管壁弹性较正常下降，但其为原发性还是继发性改变，尚有待深入研究。

3.2 CRD患者CRA的异常变化特点 CRA源于OA，对视网膜神经内皮层和视神经的营养均有重要作用。目前认为，CRD患者视网膜血管早期仍正常，仅1/4的病例血管变细［16］。然而随着疾病的发展，尤其于发病后第2个10 a间，视力下降明显，视网膜血管亦有所变化［17］。有研究报道70例患者的眼底检查中48.57%的视网膜血管变细，其中67.43%以动脉为主［14］。变细的CRA则会导致内层视网膜供血减少，组织缺血缺氧情况明显，加重视网膜色素变性的发展［18-20］。

本研究发现35例RP患者中，25例(71.43%)患者出现了CRA血流参数的异常，这些患者CRA的PSV、EDV、TAMV、PI和RI均较正常组显著下降，提示CRD患者体内，CRA管壁缩舒功能异常可能影响了视网膜组织和细胞的血液供应，而这是否直接影响了患者视功能，值得进一步研究。

3.3 CRD患者PCA的异常变化特点 与CRA缺乏自主调节功能不同，脉络膜血管的自主调节密度为机体内最高，脉络膜主要为一种低阻力的血管结构，且脉络膜血供占OA的90%。在脉络膜血管系统中，PCA是其主要的分支系统。研究发现［10］，CRD晚期有RPE萎缩及脉络膜硬化，眼底呈豹纹状，污秽绿色或灰褐色，脉络膜血管清晰可见，部分病例可见脉络膜变细，管壁呈灰白色，有些血管闭塞呈白色线条。有报道伴脉络膜血管硬化约为42.86%［14］，并可伴发脉络膜新生血管［4-6］。

本研究发现35例CRD患者中27例(77.14%)患者出现了PCA血液参数的异常。其PSV、EDV、TXMV、PI和RI的测量值均较正常明显下降。这些结果提示，与CRA相似，脉络膜血管结构和功能的异常在CRD患者中是较为多见的现象。由于受样本量和观察时间限制，本研究尚未能对CRD不同病情与PCA相应异常变化的相关性进行分析，而这对早期诊断CRD可能具有重要参考价值。

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