IGF-1、IGF-1R在大肠癌中的表达及意义

张建伟，周风举，申兴斌△

(1.承德医学院附属医院病理科，河北承德 06700;2.衡水市哈励逊国际和平医院)

IGF-1、IGF-1R在大肠癌中的表达及意义

张建伟1，周风举2，申兴斌1△

(1.承德医学院附属医院病理科，河北承德 06700;2.衡水市哈励逊国际和平医院)

目的:探讨胰岛素样生长因子-l(IGF-l)及其受体(IGF-lR)在大肠癌发病机制中的作用及临床意义。方法:应用免疫组化染色法检测50例大肠癌组织、20例大肠腺瘤和20例正常大肠黏膜中IGF-1和IGF-lR蛋白的表达水平。结果:大肠正常黏膜、腺瘤及癌组织IGF-1、IGF-1R的表达水平逐渐升高，组间比较差异具有统计学意义(P＜0.01)。大肠癌组织中，IGF-1和IGF-1R的表达呈正相关(r=0.585，P＜0.01)。结论:IGF-1R和IGF-1在大肠癌的发生发展中具有重要作用。

大肠癌;胰岛素样生长因子-l;胰岛素样生长因子-l受体;免疫组织化学

胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)与胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)结合后，导致细胞中IGF-1R酪氨酸残基自动磷酸化而活化，引起下游信号的级联反应，触发蛋白合成、抗凋亡和促细胞增殖的通路，从而在多种恶性肿瘤的发生中起重要作用。研究表明，IGF-1R和IGF-1表达上调与前列腺癌等的发生发展密切相关[1]。但目前关于IGF-1R和IGF-1在大肠癌中的相关研究报道较少，本研究采用免疫组化技术检测IGF-1R和IGF-1在大肠癌中的表达情况，探讨IGF系统在大肠癌发生发展中的作用及意义。

1 材料与方法

1.1 材料 2012年6月-2012年12月承德医学院附属医院手术后病理确诊、存档的大肠癌病例(CC)50例、大肠腺瘤(Ad)20例、正常大肠组织(NM)20例(距大肠癌组织＞10cm的正常大肠黏膜)。所有病例均为首发病例，术前未经放疗、化疗及生物治疗。

1.2 方法 采用免疫组织化学MaxVision法检测IGF-1、IGF-1R蛋白的表达。组织标本经4%甲醛固定，常规石蜡包埋，5μm连续切片，兔抗IGF-1(1:100)、IGF-1R(1:100)抗体购自武汉博士德生物工程有限公司;即用型快捷免疫组化MaxVision试剂盒(羊抗兔，福州迈新生物技术开发有限公司);即用型DAB显色试剂盒(福州迈新生物技术开发有限公司)，操作步骤按说明书进行，设有阳性对照及PBS液阴性对照。

1.3 结果判定 IGF-1、IGF-1R均以细胞浆出现棕黄色着色为阳性细胞，并采用Volm[2]双评分法判定结果，在染色均匀的肿瘤区选取5个高倍镜视野(×400):①按阳性细胞百分率(A值)评分:＜5%为0分，5%-25%为1分，25%-50%为2分，＞50%为3分;②按染色强度(B值)评分:不着色为0分，浅棕黄色为1分，棕黄色为2分，棕褐色为3分。计算A值和B值之和，阴性(-):0分，弱阳性(+):1-2分，中度阳性(++):3-4分，强阳性(+++):5-6分。

1.4 统计分析 采用SPSS 17.0统计软件处理数据，等级资料采用秩和检验，采用Spearman等级相关分析IGF-1、IGF-1R表达的相关性。

2 结果

2.1 不同大肠组织IGF-1蛋白的表达 IGF-1主要表达于细胞浆。正常大肠黏膜中IGF-1蛋白有表达，但表达较弱;大肠癌组织中IGF-1蛋白的表达较强，颗粒粗大。大肠正常黏膜、腺瘤及癌组织IGF-1的阳性表达率逐渐升高，组间比较差异具有统计学意义(P＜0.01)。见表1。

表1 IGF-1在NM、Ad和CC中的表达[n(%)]

2.2 不同大肠组织IGF-1R蛋白的表达 IGF-1R主要表达于细胞浆和细胞膜。大肠正常黏膜、腺瘤及癌组织IGF-1R的阳性表达率逐渐升高，组间比较差异具有统计学意义(P＜0.01)。见表2。

表2 IGF-1R在NM、Ad和CC中的表达[n(%)]

2.3 大肠癌组织IGF-1和IGF-lR蛋白表达的相关性 大肠癌中IGF-1与IGF-1R的表达存在显著正相关，随着大肠癌IGF-1阳性表达的增强，IGF-1R的表达逐渐升高(r=0.585，P＜0.01)。

3 讨论

胰岛素样生长因子-1(IGF-1)是一种具有较强促有丝分裂作用的多肽类生长因子，在上皮组织中主要表现为促进细胞的有丝分裂和促纤维化作用。IGF-1受体(IGF-1R)是一种跨膜糖蛋白，可介导肿瘤细胞中多条信号转导通路，直接影响肿瘤细胞的有丝分裂、分化和迁移能力，进而促进肿瘤的生长与转移[3]。IGF-1与IGF-1R结合后，通过启动PI3k/AKt信号转导通路和MAPK信号途径促进RNA和DNA的合成，从而刺激细胞的增殖、生长及分化，尤其在细胞周期的G0-G1和G1-Gs期作用更加明显[4]。IGF-1R与IGF-1结合并活化后，经过一系列的信号转导，激活细胞内mRNA转录并调节蛋白质的合成，从而发挥促进细胞增殖和抗凋亡作用[5-6]。大多数的正常或癌变组织都能够合成并分泌IGFs，通过内分泌/自分泌/旁分泌的方式调节细胞的生长和分化，对解释许多生理、病理现象以及癌症和糖尿病的治疗具有重要意义[7]。

本研究发现，IGF-1和IGF-1R在大肠正常黏膜、腺瘤及大肠癌中的表达呈上升趋势，表明在大肠正常黏膜向腺瘤、大肠癌的发展过程中，IGF-1和IGF-1R具有一定作用，并提示二者与大肠癌的发生密切相关。本研究还发现，大肠癌组织IGF-1和IGF-1R的表达呈正相关，过度表达的IGF-1R和IGF-1可以通过相互结合形成促进细胞增殖的自分泌环路，使细胞受到持续的生长刺激，不断推动细胞通过限制点，进入生长周期，从而对细胞恶变进而增殖失控的过程起促进作用。

有研究发现[8]，IGF-1R的糖基化程度影响其介导的肿瘤转移及分化过程。而IGF-1作为IGF系统的重要成员，同样对肿瘤的转移和分化起到非常重要的作用，二者的作用对大肠癌的分化程度、浸润深度、有无转移以及Dukes分期是否有影响，本课题组将进一步进行深入研究。另外，Baserga[9]证实，封闭IGF-1R可导致肿瘤细胞的大量凋亡，抑制肿瘤的发生、阻断肿瘤的远处转移。因此提示，IGF-1R可能作为标志物用于肿瘤的诊断和预后判断。

本研究可为靶向治疗大肠癌提供新途径，使大肠癌的临床治疗在规范化的前提下更具有特异性、个体性，随着对IGF-1和IGF-1R作用机制的深入研究和阐明，将为大肠癌的临床诊断与治疗提供新的方向。

[1]Dalle S, Imamura T, Rose D W, et al. Insulin induces heterologous desensitization of G-protein-coupled receptor and insulin-like growth factor I signaling by downregulating beta-arrestin-1 [J]. Mol Cell Biol, 2002, 22 (17): 6272-6285.

[2]Volm M, Koomagi R, Mattern J. Prognathic value of vascular endothelial growth factor and its receptor Fit-1 in squamous cell lung cancer[J]. Int J Cancer, 1997, 74(1): 64-68.

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EXPRESSION AND SIGNIFICANCE OF IGF-1 AND IGF-1R IN COLORECTAL CARCINOMAS

ZHANG Jian-wei, ZHOU Feng-ju, SHEN Xing-bin
(Department of Pathology, Affiliated Hospital of Chengde Medical College, Hebei Chengde 067000, China)

Objective:To investigate the expression and clinical signif i cance of insulin-like growth factor-1 (IGF-1) and insulin-like growth factor-1 receptor (IGF-1R) in pathogenesis of colorectal carcinomas.Methods:Immunohistochemical method was used to detect the expression of IGF-1 and IGF-1R protein in 50 cases colorectal carcinomas, 20 cases colorectal adenoma and 20 cases normal colorectal mucosa.Results:From normal colorectal mucosa, colorectal adenoma to colorectal carcinomas, the expression of IGF-1 and IGF-1R protein gradually increased (P＜0.01). In colorectal carcinomas, the expression of IGF-1 and IGF-1R had positive correlations (r=0.585, P＜0.01).Conclusions:IGF-1 and IGF-1R may play an important role in development of colorectal carcinomas.

Colorectal carcinoma; IGF-1; IGF-1R; Immunohistochemisty

R735.3

A

1004-6879(2014)01-0010-03

2013-08-11)

△ 通讯作者