一种合成Frutinone A 及其衍生物的新方法

张 娜，陈志卫

(浙江工业大学药学院，浙江 杭州 310014)

香豆素是具有苯骈α-吡喃酮母核的一类天然产物的总称，其衍生物是一类重要的有机杂环化合物，由于具有抗菌[1]、抗氧化[2]、抗肿瘤[3]、抗凝[4]和抗HIV[5]等多种生物活性而倍受人们的关注。1989 年，Paolo 等人首次从远志科植物金露梅的叶和根中提取得到Frutinone A、B、C 三种色原酮香豆素类化合物，结构如图1 所示，活性测试实验表明Frutinone A 对黄瓜黑星病菌（Cladosporium cucumerinum）具有强烈的杀菌活性[6]。1997 年，Bergeron 等人从非洲植物P.gazensis Bak 和P.teretifoliaL 中也提取分离得到了化合物Frutinone A，同时发现其对白色念珠菌表现出抗菌活性[7]。

图1 Frutinone A、B、C 的化学结构

1972 年，Dean 等人通过化学方法合成出了该化合物Frutinone A[8]。他们首先利用水杨醛和光气为原料，在三乙胺作用下-20 ℃反应得到环状碳酸酯化合物，然后在三乙胺进一步作用下得到双水杨醛缩合产物，接着利用双水杨醛缩合产物与乙酰乙酸乙酯的钠盐反应得到Frutinone A。该法用到剧毒的光气，且反应条件苛刻，路线长。1974 年，Eiden 等人以邻羟基苯乙酮与水杨酸甲酯为原料，在NaH 作用下缩合，再与二硫化碳亲核加成，接着在硫酸二甲酯作用下进行甲基化，最后经环合重排得到最终产物Frutinone A[9]，总收率低于5%。该方法步骤多，总收率低。为了避免以上两种方法的缺点，我们设计了一种新的合成方法，以水杨醛、4-羟基香豆素为原料在哌啶催化下，一步合成化合物Frutinone A 及其衍生物，见式1。

1 实验部分

1.1 仪器试剂

熔点用Büchi B-540 型熔点仪测定，未经校正；1H NMR 和13C NMR 由Varian-400 核磁共振仪测定，溶剂为CDCl3，内 标物为TMS；MS 由Thermo Finnigan LCQ-Advantage 质谱仪测定。

所有试剂均为化学纯。

1.2 合成方法

在25 mL 二口烧瓶中依次加入4-羟基香豆素（0.324 g,2 mmol）、水杨醛（0.244 g,2 mmol）、哌啶（0.170 g,2 mmol）和甲苯（5 mL），回流条件下反应15 h。反应后，反应液用水洗三次，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯=1:1）得白色产物6H,7H-苯并吡喃[4,3-b]苯并吡喃-6,7-二酮（3a）（0.348 g,66%）。

用类似方法合成3b,3c。

3a:白色固体；产率：66%；mp 229 ℃～230 ℃（文献[8]熔点：233 ℃）;1H NMR (400 MHz,DMSO)δ 8.29 (dd,J=8.0,1.6 Hz,1H),8.11 (dd,J=8.0,1.6 Hz,1H),7.82～7.93 (m,3H),7.60～7.46 (m,3H);13C NMR (100 MHz,DMSO) δ 172.0,164.4,155.1,153.7,153.3,135.4,134.8,126.2,125.3,124.5,124.1,123.7,118.2,116.5,113.0,104.5;MS (ESI):m/z=265.1 [M+H]+。

3b:白色固体；产率：70%；mp 241 ℃～243 ℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.16 (dd,J=8.0,1.2 Hz,1H),8.06(s,1H),7.71 (td,J=7.2,1.6 Hz,1H)，7.37～7.56(m,4H),2.47（s,3H）;13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 172.6,164.4,156.0,154.0,152.4,136.7,135.7,135.2,134.5,126.1,124.6,124.0,117.4,117.1,113.2,104.8,21.0;MS (ESI):m/z=279.1[M+H]+。

3c:白色固体；产率：65%；mp 241 ℃～242 ℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.30 (d,J=2.0 Hz,1H),8.19 (dd,J=8.0,1.2 Hz,1H),7.81 (dd,J=8.8,2.4 Hz,1H),7.71 (td,J=7.2,1.2 Hz,1H),7.54 (d,J=8.4 Hz,1H),7.45～7.35 (m,2H),1.40 (s,9H);13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 172.8,164.4,155.9,154.0,152.3,149.9,135.2,132.3,124.5,124.0,123.8,122.6,117.27,117.1,113.2,104.9,35.1,31.3;MS (ESI):m/z=321.0 [M+H]+。

2 结果与讨论

以化合物3a 的合成为模板反应，对反应条件进行优化。首先，考察了催化剂对反应的影响，结果如表1 所示。结果显示二级胺化合物对该反应具有较好的催化活性，其中哌啶催化活性最强，而三级胺（如三乙胺，DBU 等）、有机强碱乙醇钠及无机碱碳酸钾均不能催化该反应。

表1 催化剂对合成Frutinone A 的影响Table 1 The effect of catalyst on Frutinone A

随后又考察了溶剂对反应的影响，结果如表2 所示。实验表明该反应不仅受到溶剂极性的影响，还受到反应温度的影响，其中极性较小沸点高的甲苯为溶剂时能够获得理想的效果，而沸点较低的溶剂如乙醇、乙腈、1,2-二氯乙烷等不利于反应的发生。

表2 溶剂对合成Frutinone A 的影响Table 1 The effect of solvent on Frutinone A

通过对催化剂和溶剂的筛选，得到了较优的反应条件：以哌啶为催化剂，以甲苯为溶剂，回流反应15 h。

3 结论

笔者以4-羟基香豆素、水杨醛为原料，经哌啶催化，在甲苯中回流反应，一步法合成了天然产物Frutinone A 及其两种类似物。与传统的合成方法相比较，该方法具有路线短，环境友好，收率较高的优点。

[1]Patil S A,Unki S N,Badami P S.In vitro antibacterial,antifungal,and DNA cleavage studies of coumarin Schiff bases and their metal complexes:synthesis and spectral characterization[J].Med.Chem.Res.,2012,21(12):4017–4027.

[2]Hamdi N,Puerta M C,Valerga P.Synthesis,structure,antimicrobial and antioxidant investigations of dicoumarol and related compounds[J].Eur.J.Med.Chem.,2008,43:2541-2548.

[3]Liu W K,Hua J,Zhou J P,et al.Synthesis and in vitro antitumor activity of novel scopoletin derivatives[J].Bioorg.Med.Chem.Lett.,2012,22:5008-5012.

[4]Manolov I,Maichle-Moessmer C,Danchev N.Synthesis,structure,toxicological and pharmacological investigations of 4-hydroxycoumarin derivatives[J].Eur.J.Med.Chem.,2006,41:882-890.

[5]Jain S V,Sonawane L V,Patil R R,et al.Pharmacophore modeling of some novel indole b -diketo acid and coumarin-based derivatives as HIV integrase inhibitors[J].Med.Chem.Res.,2012,21:165-173.

[6]Paolo E R D,Hamburger M O,Stoeckli-Evans H,et al.New chromonocoumarin (=6H,7H-[1]benzopyrano[4,3-b][1]benzo-pyran-6,7-dione) derivatives from Polygala fruticosa BERG [J].Helvetica Chimica Acta,1989,72:1455-1462.

[7]Bergeron C,Marston A,Wolfender J L,et al.Isolation of polyphenols from polygala gazensis and liquid chromatography-mass spectrometry of related african polygala species[J].Phytochem Analysis,1997,8:32-36.

[8]Dean M D,Hindley K B,Small S,et al.Synthesis of cisdisalicylide and of flavones containing a chromeno -[4,3-b]chromen nucleus[J].J.Chem.Soc.Perkin Trans.Ⅰ,1972,16:2007-2010.

[9]F Eiden,Hans-dieter S.11H,12H-[1]Benzopyrano[2,3-b]benzopyran-11,12-dione and derivatives:US,05/557832[P].1976-08-31.