MicroRNA在代谢综合征疾病中的研究进展

刘文秀(综述)，念 馨，杨慧英(审校)

(昆明医科大学第一附属医院内分泌一科，昆明 650032)

微RNA(microRNA，miRNA)是近年来发现的一类非编码RNA，广泛地存在于各种动植物中，对蛋白质的合成过程具有调控作用，参与转录后水平调节基因表达，在细胞发生、发育、衰老等多种生理活动中发挥重要的调控作用。近年来研究发现，miRNA与代谢综合征的发生、发展密切相关[1]。代谢综合征是多种代谢成分异常聚集的病理状态，是一组复杂的代谢紊乱综合征，主要表现为葡萄糖及脂质代谢异常，伴有胰岛素抵抗、高血压、肥胖和动脉粥样硬化，其患病率随年龄的增长而增加，是导致糖尿病和心脑血管疾病的危险因素。

1 miRNA的作用机制

1993年，Lee等[2]在秀丽新小杆线虫中发现了第一个能时序调控胚胎后期发育的基因lin-4,即为首次发现的miRNA。miRNA是一个由19～25个核苷酸小分子组成的非编码RNA分子家族，能够在转录和翻译水平调控基因的表达。miRNA涉及复杂的生物进化过程，包括细胞调控、分化、发展和新陈代谢等各阶段，有研究证实目前人类基因组包含有大约1000多个miRNA，它们能调节约人类基因的30%[3]。miRNA的产生首先是由细胞核内编码miRNA的基因在RNA聚合酶Ⅱ的作用下转录得到pri-miRNA(初级转录产物)。Pri-miRNA由数千个核苷酸分子组成，它通过RNase Ⅲ核酸内切酶Drosha及其辅酶DGCR8蛋白(双链RNA结合蛋白)/Pasha(dsRNA结合蛋白)加工，将pri-miRNA剪切成具有发夹结构的、长度为70～100个核苷酸分子的miRNA的前体,即pre-miRNA，再通过GTPase Ran(核内小分子GTP结合蛋白)/转运蛋白5的转运机制转运到细胞质中。在Dicer酶的作用下将pre-miRNA剪切成约22 bp的双链结构。经解螺旋酶解螺旋后成为两条单链miRNA分子，其中一条具有5′末端的单链被降解，另一条即为成熟的miRNA，它是有功能的单链，能与沉默复合体结合，然后与靶mRNA的3′端非翻译区结合。如果两者核苷酸序列完全匹配，靶mRNA直接降解；若两者序列部分匹配，尤其是位于miRNA 5′端的第2至第8个核苷酸处被称为“种子序列”的核苷酸和靶mRNA匹配完好，靶mRNA转录受到抑制[4]。

2 miRNA与糖尿病

胰岛细胞和胰岛素在糖尿病发生、发展过程中发挥着重要的作用。适当的胰岛素分泌对调节血糖、维持血糖的动态平衡是必不可少的。因此，胰岛素分泌不足将会导致高血糖进而发展为糖尿病。从小鼠及人类的研究中发现只有很少的一部分miRNA表达与胰岛素分泌有关[5-7]。miR-375是胰岛组织特异表达的miRNA，是调控胰岛素分泌的重要因子，在成熟的β细胞中miR-375的过表达可以抑制葡萄糖诱导胰岛素分泌。相反，抑制内源性miR-375的功能则增强胰岛素分泌。为了探索miR-375在调节葡萄糖代谢上的作用,Poy等[8]从葡萄糖反应性的MIN6胰岛β细胞系和TC-1 α细胞系上克隆了多种miRNA,miR-375在MIN6胰岛β细胞上表达最多，经葡萄糖刺激后miR-375水平降低，而miR-375降低可以引起胰岛素的分泌。研究证实，重组胰岛素样生长因子1是miR-375的靶目标分子，可调控神经递质儿茶酚胺的释放，减少胰岛MIN6细胞上的肌侵蛋白的表达，进而导致胰岛素分泌减少。另一项研究发现，葡萄糖能下调胰岛β细胞中miR-375的转录，使磷脂酰肌醇依赖型蛋白激酶1表达量增加，从而促进细胞合成胰岛素[9]。miR-375在维持血浆葡萄糖稳态的作用中做出了突出的贡献,剔除miR-375的小鼠表现出高血糖和葡萄糖不耐受，这种结果的出现是因为增加了α细胞数量和提高了血浆胰高血糖素水平，结果加强了糖原新生和肝葡萄糖的输出,而β细胞将大量减少，特别是剔除了miR-375的ob/ob基因型小鼠，β细胞的减少更明显,胰腺代偿性增加、胰岛素分泌能力减少，结果导致严重糖尿病的发生[10]。miR-124a被认为与胰腺的发生及在β细胞的分化过程中起重要的作用，它与基础胰岛素释放的增加、胰岛素胞外分泌的减少有关系[11]。叉头框A2基因被认为是miR-124a的直接靶基因，是参与β细胞分化、胰岛细胞发育、糖代谢和胰岛素分泌过程重要的转录因子，通过miR-124a可下调包括ATP敏感性的K+通道、内向整流钾通道Kir6.2、磺酰脲类受体1和胰岛素促进因子1等多个与胰岛素合成和分泌相关的特异性转录因子的表达[12]。其他miRNA在调节胰岛素分泌上也有重要的作用，miR-9可通过抑制其靶分子切域家族成员2的表达，上调Rab27a的效应蛋白/突触样蛋白4，从而抑制胰岛素分泌[13]。miR-103/107在糖尿病诱导的肥胖小鼠的肝脏组织中高表达，对胰岛素敏感性有负调节作用，下调miR-103/107的表达水平可以改善血糖动态平衡和胰岛素敏感性,而miR-103/107的过表达在肝脏和脂肪组织中能诱导胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受[14]。miR-30d的高表达使胰岛素基因的表达上调。相反，抑制miR-30d的表达将阻止葡萄糖刺激的胰岛素基因转录过程，胰岛素分泌减少[15]。miR-34a和miR-146a可以从糖尿病肥胖小鼠胰岛中检测到，它直接影响了β细胞的生存能力和胰岛素胞外分泌，在高浓度的非酯化脂肪酸中长期培养的β细胞中miR-34a和miR-146a的表达水平升高，miR-34a的过表达激活了p53通道，使细胞内分泌颗粒蛋白囊泡相关的膜蛋白2减少、葡萄糖诱导的胰岛素分泌下降，并通过在MIN6胰岛β1细胞中诱导Bcl-2的表达促进β细胞凋亡[16]。

3 miRNA与胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是代谢综合征的重要中心环节，当肝脏、骨骼肌和脂肪组织对胰岛素的敏感性和反应性降低时，就出现胰岛素抵抗。目前已发现数种miRNA与胰岛素抵抗有关。在非肥胖型糖尿病GK大鼠的肥胖组织和骨骼肌中miR-29的表达水平是升高的，将3T3-L1脂肪组织暴露在高糖和高胰岛素的环境中miR-29a和miR-29b的表达水平也是上调的，而这种高糖和高胰岛素的条件将导致胰岛素抵抗的发生[17]。研究发现，miR-29的过表达可能是通过丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶磷酸化作用抑制胰岛素信号从而减少胰岛素刺激的葡萄糖摄取实现的，miR-29的靶目标是p85[18]，当miR-29与p85结合，p85就不能激活磷脂酰肌醇3激酶的催化亚单位p110，从而抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶磷酸化，导致跨膜葡萄糖转运蛋白4摄取葡萄糖减少，血糖升高。胰岛素受体底物(insulin receptor substrates,IRS)是胰岛素信号通路的重要因子，有研究表明，剔除IRS-1基因的小鼠存在胰岛素抵抗,miR-145的过表达直接作用于IRS-1，使与IRS-1结合的蛋白表达水平下调及酪氨酸化水平的降低，从而导致胰岛素抵抗[19]。对糖尿病GK小鼠研究发现，其肝脏和脂肪组织中miR-125表达水平是上调的，通过生物信息学预测分析miR-125可能存在导致血糖和脂代谢紊乱的靶基因，上调miR-125的表达水平可能会使其靶基因的表达水平下降从而导致胰岛素抵抗[20]。

4 miRNA与脂代谢

脂肪的最主要功能是储存能量，包括三酰甘油和胆固醇。它们通过与脂蛋白的结合(如低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白、高密度脂蛋白)来实现其在血液中的运输，异常的胆固醇和脂平衡是导致心血管疾病的最重要的危险因素。脂肪的调节是通过胆固醇调节元件结合蛋白来完成的。它直接激活了超过30个基因参与的胆固醇、脂肪酸、三酰甘油、磷脂的吸收和合成以及合成这些所需的辅助因子还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸分子。哺乳动物基因组编码了三种SREBP亚型，分别为SREBP-1a、SREBP-1c和SREBP-2，不同的SREBP在特异组织中表达不同。目前已经发现多个miRNA与脂质代谢调节有关，miR-33a和miR-33b能调节体内胆固醇的平衡，被认为是胆固醇和脂肪酸稳态的关键调节基因,它们由转录因子固醇响应元件结合蛋白基因SREBF2和SREBF1所编码，协调胆固醇和脂肪酸合成,通过抑制多种基因参与胆固醇运输和脂肪酸氧化[21]。miR-33有三种靶基因，其中一种是腺苷三磷酸结合盒转运体A1，能调节高密度脂蛋白的合成和反向胆固醇运输；另一种是腺苷三磷酸结合盒转运体G1，能降低胆固醇流出转化为高密度脂蛋白；还有一种是尼曼匹克蛋白1型,能使胆固醇从溶酶体运输到组织中去[22]。miR-33通过以上三种靶基因调节胆固醇的运输途径。动物实验显示，抑制miR-33a能刺激胆固醇转化为载脂蛋白A1导致血浆高密度脂蛋白升高，而极低密度脂蛋白水平降低[23]。miR-122是第一个被证实参与脂质调节的miRNA，是目前确定在肝组织中含量最丰富的一个miRNA，占肝中总miRNA的70%，对维护肝细胞的表型和胆固醇与脂肪酸代谢方面扮演着一个突出的角色[24]。在小鼠实验中,miR-122表达抑制可导致总血浆胆固醇水平持续地减少,增加肝脂肪酸氧化,减少肝脂肪酸和胆固醇的合成率，最终可使高密度脂蛋白和载脂蛋白A1增加，而低密度脂蛋白和载脂蛋白B减少[25]。miR-370能使miR-122表达水平降低，影响脂肪合成,miR-370的直接作用靶点为肉碱棕榈酰转移酶1α，通过减少肉碱棕榈酰转移酶1α基因表达降低脂肪β氧化效率。还可通过调节固醇调节元件结合蛋白1c、二酰基甘油酰基转移酶2，影响肝脏中三酰甘油蓄积，间接调控脂代谢相关基因的表达[26]。

肥胖是心血管疾病的危险因素，与代谢综合征密切相关。过多的脂肪组织释放非酯化脂肪酸、细胞因子、纤溶酶原激活剂抑制物1能诱发胰岛素抵抗和糖尿病。脂肪组织分为两大类：一类为白色脂肪组织，具有储存脂肪、保持体温和参与脂肪代谢的功能；另一类是棕色脂肪组织，主要与能量代谢有关。正常的脂肪组织涉及调控的转录因子有过氧化物酶体增殖物激活受体γ及其激活剂过氧化物酶体增生物激活受体γ共激活因子1α、CCAAT框/增强子结合蛋白α和锌指转录因子,在脂肪细胞的分化中起到关键的作用。迄今发现，与人类脂肪细胞分化相关的miRNA主要为miR-143和miR-27b。miR-143在脂肪细胞分化成熟阶段表达上调，其靶基因是细胞外信号调节激酶5，miR-143过表达可下调细胞外信号调节激酶5，从而促进脂肪细胞分化[27]。miR-27b过表达直接作用于过氧化物酶体增殖物活化受体γ,通过抑制过氧化物酶体增殖物活化受体γ蛋白水平来抑制人脂肪细胞的形成[28]。在动物肥胖模型中发现，miRNA在棕色脂肪细胞分化上与肥胖相关的基因表达水平改变有关[29]。

5 miRNA与动脉粥样硬化

近年来有学者将动脉粥样硬化与代谢综合征联系在一起，血管内皮细胞损伤是动脉粥样硬化发病的关键初始环节，许多心血管疾病和冠状动脉事件的发生都与血管内皮功能障碍密切相关。miRNA与血管内皮细胞功能障碍有关，剔除Dicer和Drosha可影响多种重要血管生成因子的表达，如血管生成素2、血管内皮细胞生长因子受体2、一氧化氮合酶3等，并降低内皮细胞的增殖和迁移[30]。研究发现，多种miRNA在内皮细胞中呈特异性表达，如miR-126，miR-221，miR-222，miR-130a、let-7 家族、miR-21和miR-27b在血管内皮细胞中呈高表达。平滑肌细胞的去分化、迁移、增殖和凋亡已被证实在动脉粥样硬化的发展中起重要作用，miR-145在平滑肌细胞中的表达有选择性，而且miR-145的表达与平滑肌细胞的分化型基因标志物平滑肌α-肌动蛋白和平滑肌肌球蛋白重链表达一致[31]。已发现锌指转录因子5、锌指转录因子4和钙调节蛋白激酶Ⅱδ是miR-145调节平滑肌细胞功能的重要靶基因[32]。miR-143是平滑肌细胞生物行为中另外一个重要的miRNA，它通过ETS结构域蛋白和抑制血管紧张素转换酶抑制剂能逆转血管功能障碍和基因表达，是一种管理平滑肌细胞增殖的重要调控基因。miR-21是平滑肌细胞增殖和凋亡的重要调节者，miR-21表达上调能促进平滑肌细胞增殖，而平滑肌细胞增殖能力下降将增加其凋亡，miR-21对平滑肌细胞进行调控的靶基因是张力蛋白同源10q丢失的磷酸酶基因和程序性细胞死亡因子4[33]。miR-221和miR-222在平滑肌去分化中有突出的贡献，它经由靶基因p27和p57途径促进平滑肌细胞的增殖和迁移，是一种重要的促增殖miRNA[34]。

6 miRNA与高血压

高血压是一个复杂的多因素的疾病，它的发展基于遗传易患性和环境因素。长期暴露于高管腔压力下可导致内皮细胞的活化,炎症和促凝血的介质的释放,中性粒细胞和血小板黏附，从而导致血管舒张，血管壁扩张，血压升高，因此内皮功能障碍与高血压密切相关。已有研究表明，miRNA在内皮功能障碍和减少容量血管生成中发挥重要作用[30,35-36]。miR-126已经被证实是内皮细胞特异的miRNA，通过抑制血管生成的血管内皮生长因子激酶，如SPRED-1(一种Ras/Map激酶信号通路的细胞内的抑制剂)和(或)磷脂酰肌醇3-激酶控制内皮反应,调节血管细胞黏附分子1的表达，还能通过内皮细胞凋亡小体,释放出趋化因子CXCL12(又称基质细胞衍生因子)，防止细胞凋亡和动员内皮祖细胞[37]。有研究表明，衰老的内皮细胞可能导致高血压，miR-217被发现直接参与内皮细胞衰老过程，通过影响沉默信息调节1的表达,导致叉头框蛋白O1抗体和内皮一氧化氮合酶功能损失[38]。肾素-血管紧张素-醛固酮系统通过影响血管收缩力，血管阻力和血管容量在血压监管中起到必不可少的作用。肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活是高血压主要的一个发病机制，已被证实miRNA与肾素-血管紧张素-醛固酮系统有关，miR-155能调节血管紧张素Ⅱ受体1型的表达[39]，并且其水平与血压高低呈负相关[40]。在心脏和血管平滑肌细胞中盐皮质激素醛固酮可导致细胞肥厚效应，这种途径是激活T细胞活化核因子C3和心肌素的核因子所致，两者正是miR-9的靶目标分子，心肌素表达增加刺激醛固酮的反应，T细胞活化核因子C3和心肌素的启动子区域绑定进一步刺激它的表达，miR-9能抑制心肌素的表达，结果降低肥厚性刺激，逆转心血管系统中肥厚的细胞[41]。盐皮质激素受体基因能通过促进钠水潴留,调节交感神经活性和血容量来控制血压，miR-124和miR-135可能抑制盐皮质激素受体基因调控肾素-血管紧张素-醛固酮系统从而调节血压[42]。有报道,miR-200a、miR-200b、miR-141、miR-429、miR-205、miR-192在高血压患者中的表达水平增加，并且上调的程度与疾病的严重程度相关，然而这些miRNA在疾病病理学上的作用还有待进一步研究[43]。

7 展 望

代谢综合征是导致糖尿病和心脑血管疾病的危险因素，已成为内分泌与心血管疾病医师共同关注的热点，寻找新的生物标志物对早期疾病诊断非常必要。miRNA可在血液、尿液等体液中稳定存在并可检测出来，因此血清miRNA有望在临床上成为代谢综合征的诊断和预后的分子标志物。鉴别多样化的miRNA在代谢综合征疾病中的特异表达，有望通过补充表达下调的miRNA和抑制过多表达的miRNA来治疗疾病。

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