多囊卵巢综合征与胰岛素抵抗和多种脂肪细胞因子的关系

高桂卿(综述)，尚丽新(审校)

(北京军区总医院妇产科，北京 100700)

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是一种生殖功能障碍与内分泌代谢紊乱综合征，是育龄期妇女较常见的一种代谢性疾病，其主要特征是持续性稀发排卵或无排卵、高雄激素血症、胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)及卵巢多囊样改变，常见的临床表现是月经紊乱、不孕、痤疮、肥胖等症状，其病因至今尚未阐明[1]。IR指胰岛素作用的靶器官对胰岛素作用的敏感性降低，是PCOS发生、发展的重要病理机制之一,除引起月经紊乱、持续排卵障碍、高雄激素血症以及卵巢多囊样改变外，还可引起糖耐量异常、血压升高、血脂代谢异常等一系列代谢紊乱。目前已经发现的脂肪细胞因子已有十余种，而这些脂肪细胞因子是如何参与PCOS的发生、发展,是否与IR相关有待进一步研究。因此，该文将PCOS与IR和目前研究较多的脂肪细胞因子在PCOS患者中的表达情况及其作用特点进行综述。

1 PCOS与IR

IR是指靶器官对胰岛素的敏感性降低,导致胰岛素生物学作用下降。胰岛素是机体内重要的代谢激素之一，对三大营养物质代谢进行有效的调节。随着研究的深入,已发现IR是PCOS发病机制的核心，并且PCOS患者多存在高胰岛素血症。高胰岛素血症特点为胰岛素代谢异常。但有研究表明，IR导致的高胰岛素血症可诱发高雄激素血症，其原因可能有高胰岛素作用于卵巢上的胰岛素及胰岛素样因子(insulin-like growth factor,IGF)受体，使P450c17的活性增强，雄激素水平升高；高胰岛素血症还可导致肾上腺产生大量脱氢表雄酮，再转化为睾酮。此外，它还可抑制肝脏合成分泌性激素结合球蛋白，使游离睾酮含量增加，使雄激素活性增加，且雄激素可通过抑制胰岛素与靶组织的结合加重IR，发生PCOS[2]。

胰岛素可通过IGF影响卵巢、肾上腺功能，促使雄激素的产生。IGF是通过与靶细胞膜上相应的IGF受体结合而发挥作用的一类细胞增殖调控因子，包括IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ。IGF-Ⅰ是一种胰岛素类似物，具有胰岛素样作用，介导生长激素的产生。在卵巢，IGF-Ⅰ由卵泡膜细胞和颗粒细胞合成，可促进颗粒细胞复制和分化、甾体激素的产生、诱导黄体生成素受体合成及促进雄激素的生成，所以IGF-Ⅰ过高表达可引起雌激素、雄激素的合成过多，阻碍卵泡发育，与PCOS发病可能有关[3]。高胰岛素血症使肾上腺对促肾上腺皮质激素的敏感性增加，导致肾上腺产生过量的脱氢表雄酮及硫酸脱氢表雄酮，同时胰岛素受体自身磷酸化异常使肾上腺细胞色素P450c17-α羟化酶mRNA表达水平与活性增加，源自肾上腺的雄激素增加[4]。

研究发现，PCOS患者机体内存在卵巢黄素化颗粒细胞胰岛素受体底物(insulin receptor substrates,IRSs)基因突变，导致其介导的胰岛素信号转导通路异常而发生IR[5]。胰岛素通过调节IRSs影响卵巢功能，IRSs分为IRS-1和IRS-2两种，胰岛素水平不同对IRS-1和IRS-2具有不同的影响，两者异常表达，可能参与卵巢选择性的IR。IRS-1与IRS-2在机体中的作用不同，IRS-1调节体细胞生长[6]，参与促分裂信号途径，而IRS-2调节胰腺细胞及糖代谢功能[7],参与促代谢途径。Wu等[8]研究发现,PCOS患者黄素化颗粒细胞IRS-1表达增高,其水平升高使颗粒细胞增生，卵泡数目增加及卵巢过度增大，发生卵巢过度刺激综合征。IRS-2表达降低，其水平降低可能降低颗粒细胞能量代谢作用，影响卵母细胞发育成熟所需的能量供应，进而影响卵母细胞成熟和减数分裂。故IR不仅引起内分泌代谢异常,且可引起IRS-1/IRS-2比例失衡导致患者卵巢生殖功能障碍，影响受孕。

2 PCOS与肿瘤坏死因子α

肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)主要是由活化的单核细胞及巨噬细胞产生的，脂肪组织也分泌一种与炎症有关的且具有多种生物学活性的细胞因子[9]。TNF-α受体为TNFR1和TNFR2，其生物学活性主要由TNFR1介导，研究显示，TNF-α参与IR、肥胖、炎症、高雄激素血症以及影响生殖功能等多个方面[9]。有研究认为，PCOS是一种低度慢性炎症[10]。徐淑云等[11]研究发现,PCOS患者血清中TNF-α的水平显著地高于正常人且PCOS肥胖患者高于非肥胖者,提示TNF-α与PCOS发生有关。国外研究亦表明，PCOS患者外周血中促炎因子水平是升高的[12-13]。Samy等[14]研究发现，当体质量指数<27 kg/m2时，PCOS组和正常对照组TNF-α水平比较差异无统计学意义，而当体质量指数>27 kg/m2时，PCOS组中TNF-α的水平显著地高于正常对照组，说明TNF-α的水平与体质量指数相关。

TNF-α通过影响胰岛素细胞内信号传输抑制胰岛素的分泌或降低机体对胰岛素的敏感性[15]。机体内胰岛素代偿性分泌增多，形成高胰岛素血症，增加食欲，导致肥胖。IR时可诱导TNF-α分泌，但TNF-α抑制胰岛素受体及其底物(IRS-1)磷酸化，从而抑制胰岛素细胞内信号转导，并且影响肌细胞葡萄糖转运体4的表达，导致葡萄糖转运障碍，引发IR[16]。此外，TNF-α可通过抑制卵泡刺激素刺激颗粒细胞芳香酶活性及黄体生成素，影响雄激素转化雌激素和雌激素合成的前体减少，雌雄激素比例失调，以致雄激素产生过多。此外，其还影响黄体功能及卵泡发育，影响生殖系统功能[17]。需进一步了解TNF-α在PCOS发生、发展中的作用，以便寻找更好的治疗靶点。

3 PCOS与瘦素

瘦素是由肥胖基因编码的一种蛋白质,由167个氨基酸残基组成的信号肽，主要分布于白色脂肪细胞，但胎盘、乳腺、骨骼肌及胃等组织中也存在。去除氨基酸氨基端信号肽后才具有活性，有活性的瘦素受体存在于机体各组织中,除了对食物摄入和能量消耗进行调节,还通过影响下丘脑-垂体-性腺轴调节生殖功能，参与神经内分泌信号转导。

Atamer等[18]研究发现,无论PCOS患者是否肥胖,血清中瘦素水平均显著地高于对照组。PCOS患者中瘦素水平增高的具体机制尚不明确,可能与瘦素转运障碍、基因突变以及信号转导异常有关。瘦素通过其受体调节17α-羟化酶和侧链裂解酶的表达,抑制颗粒细胞雄烯二酮芳香化,雄激素向雌激素转化受阻,且高水平瘦素影响下丘脑促性腺激素释放激素的脉冲释放,导致垂体黄体生成素、卵泡刺激素分泌失衡,从而引起卵巢激素分泌异常。有研究表明，IR、高胰岛素血症阻止卵泡发育及成熟，而瘦素通过IR影响排卵[3,6-8]。Erturk等[19]研究发现,瘦素能直接抑制IGF-Ⅰ对卵巢颗粒细胞的作用,从而抑制颗粒细胞分化与卵细胞成熟,阻断优势卵泡的选择及卵泡发育,导致不排卵。刘义等[20]推测，瘦素可能通过激活Janus蛋白酪氨酸激酶2/信号转导和转录激活子3信号转导途径参与PCOS排卵障碍的发生。Agarwal等[21]和Loffler等[22]研究表明,高水平瘦素通过其受体引发卵泡膜细胞及颗粒细胞过度增生,影响颗粒细胞的分化和卵细胞的成熟并影响IGF-Ⅰ在颗粒细胞分化及卵泡发育成熟中的作用,同时干扰黄体生成素的分泌、雌激素分泌减少。

4 PCOS与脂联素

脂联素主要由脂肪组织细胞分泌，由247个氨基酸组成的多肽，其有AdipoR1和AdipoR2两种受体，在各组织中均有表达，AdipoR1主要在骨骼肌中表达，而AdipoR2主要在肝脏中表达[23]。有研究表明，脂联素与肥胖、代谢综合征及IR呈负相关,其代谢具体机制尚不明确，可能通过刺激机体脂肪酸氧化、抑制肝糖原输出、提高肝脏及骨骼肌对胰岛素的敏感性来调节糖脂代谢[24]。众研究显示，PCOS患者中的脂联素浓度低于对照组，表明其与PCOS呈负相关性[25-26]。IR在PCOS发病、发展中起着重要的作用。有数据表明，50%～70%PCOS患者存在IR[27]，脂联素是目前发现的在IR发生过程中唯一下降的物质，能显著改善IR，增强外周组织对胰岛素的敏感性。研究发现，脂联素基因G276T、T45G多态性与PCOS发生有一定的联系，其中G276T多态性对PCOS的影响更明显[28]。

脂联素、TNF-α和瘦素三者之间相互影响。瘦素促进巨噬细胞分泌TNF-α，TNF-α分泌过多可促使脂肪细胞分泌、释放瘦素增加，造成高瘦素血症，形成恶性循环。此外，瘦素通过兴奋交感神经促使儿茶酚胺浓度上升，儿茶酚胺对脂联素基因表达起下调作用，从而形成低脂联素血症[29]。脂联素通过环磷酸-蛋白激A信号转导途径，抑制TNF-α的表达，并进一步抑制TNF-α所诱导的核因子κB的活性，降低促炎性反应。低脂联素血症使脂联素所具有的增强胰岛素敏感性和抗炎作用下降[30]。

5 PCOS与Chemerin

Chemerin是2007年新确定的一种脂肪细胞因子，是ChemR23的天然配体。其在未成熟型树突状细胞、巨噬细胞及3T3L1脂肪细胞中高表达，在炎性反应、免疫应答和创伤中发挥重要[31]，并且在脂肪细胞的分化和代谢以及脂肪组织对胰岛素敏感性方面也有重要作用[32-33]。Chemerin是一种新型的负调节促卵泡素诱导卵泡类固醇生成，这有可能是PCOS的发病机制之一[34]。相关研究表明,血浆Chemerin水平与肥胖、IR、血脂、血压等相关,提示Chemerin与这些疾病具有相关性[35]。Stepan等[36]研究发现，PCOS患者中循环Chemerin是上升的。Tan等[37]研究显示，与对照组相比，PCOS患者血清、皮下及网膜脂肪组织中Chemerin显著地升高,且Chemerin水平与体质指数、腰臀围、稳态模型评估法-胰岛素抵抗指数、C反应蛋白、餐后2 h血糖、餐后2 h胰岛素呈正相关，而与高密度脂蛋白、ApoA呈负相关，提示Chemerin在IR、糖脂代谢和炎症中具有重要作用。目前关于Chemerin在PCOS中的具体发病机制尚不清楚，可能通过结合巨噬细胞表面Chemerin受体，趋化巨噬细胞定居在肝内，诱发肝内的炎性反应。同时激活肝内巨噬细胞释放，如TNF-α、白细胞介素1和白细胞介素6等炎性细胞因子，从而抑制IRSs丝氨酸磷酸化，进而抑制胰岛素受体酪氨酸磷酸化导致IR[38]。有关两者之间相关性报道较少，故需进一步深入研究Chemerin在PCOS患者中的作用，为代谢性疾病的治疗提供一个新的途径。

6 结 语

PCOS是育龄期女性常见的妇科疾病，是一种由多致病因素、临床表现高度异质性和多样性的内分泌代谢紊乱综合征。目前，脂肪细胞因子种类越来越多，不同的细胞因子对机体作用不同，参与机体内分泌代谢及心血管疾病发生，如IR、肥胖、高血压、糖尿病及炎症等。研究发现，IR与脂肪细胞因子在PCOS发生、发展中起着重要的作用，相信对这些脂肪因子进行更深入的研究，有望阐明PCOS的具体发病机制及提供更有效的诊治措施。

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