贲门失弛缓症病因和腔镜下治疗的研究进展

王春华，陈东风(综述)，王 军(审校)

(1.白求恩国际和平医院干部病房，石家庄 050081； 2.第三军医大学大坪医院野战外科研究所消化内科，重庆 400000)

贲门失弛缓症由食管下段神经肌肉功能不良引起，以食管缺乏蠕动和下食管括约肌(low esophageal sphincter，LES)松弛不良为主要特征，年发病率为0.5～1/10万人[1]。其病因尚未明确，主要临床表现为吞咽困难、餐后反食、夜间呛咳和胸骨后疼痛及体质量减轻等。食管吞钡检查可发现贲门鸟嘴样狭窄和食管扩张,LES压力测定显示静息压力升高,吞咽引起的反射性LES松弛失调、减弱或消失。治疗主要针对LES，解除该部位的狭窄缓解症状为目前治疗的主要目的。

1 贲门失弛缓症的病因和发病机制

1674年，Tmoas Willis首次报道本病，但直至今日其病因仍未阐明[2]。既往组织病理和功能性研究发现贲门失弛缓症主要由释放一氧化氮和血管活性肠肽的抑制性神经元退行性改变引起，影响了位于肠肌间神经丛选择性支配LES和远端食管的神经元[3]。此类研究对本病发病机制进行了初步认识，但如何“选择性”地引起相应神经元的退行性变仍知之甚少。有学者认为个人的遗传基因易患性在引起该病的免疫过程中发挥着重要作用[2]。

Goldblum等[4]最先发现在贲门失弛缓症中存在炎症浸润，提示炎症和自身免疫因素可能参与本病的发生。Ruiz-de-Leon等[5]研究了多种贲门失弛缓症的人类白细胞抗原等位基因Ⅱ类分子，包括DQA1*0103、DQB1*0603和DQA1*0103-DQB1*0603等异质二聚体,发现所有女性患者和2/3的男性患者血清中具有后两种等位基因的抗肠肌间神经丛抗体。Bruley des Varannes等[6]则发现,贲门失弛缓患者的血清可引起分离出的正常人胃底肌肉的神经递质表型发生变化：氮能神经元减少而胆碱能神经元增加。

另外,病毒感染也可能引起贲门失弛缓症的发生。血清学调查发现，麻疹病毒[7]和带状疱疹病毒[8]的感染率在本病患者中明显高于正常人群。Castagliuolo等[9]发现，从贲门失弛缓症患者LES中分离出的淋巴细胞对单纯疱疹病毒的反应较对照组显著地增高。这些结果使Park等[3]设想贲门失弛缓症可能是由病毒侵袭易患人群后，导致抗肠肌间神经丛抗体的生成所引起的。但也有相反的观点，聚合酶链反应检测报告在25例本病患者中并无麻疹或疱疹病毒感染的证据[10]。Moses等[11]发现，抗肠肌间神经丛抗体在贲门失弛缓患者和胃食管反流病的患者中出现的概率几乎相等，提示该抗体的出现可能是机体对致病因子引起疾病进程中的非特异反应。

贲门失弛缓症发生可能存在遗传因素，在儿童，贲门失弛缓和无眼泪、肾上腺皮质功能减退共同组成3A综合征。也是某些患有Alport综合征患者的部分临床表现。最近的观察提示，唐氏综合征患儿的贲门失弛缓发病率颇高。但流行病学调查并未发现在有遗传性疾病的家族中贲门失弛缓症的发病率高，也没有提示贲门失弛缓症的发生有明显的家族聚集现象[12]。

Shah等[13]的一项回顾性分析发现，相当一部分患有本病的患者早期有创伤病史，克氏锥虫感染引起的南美洲锥虫病而导致的贲门失弛缓也引起相似的临床症状，认为发生贲门失弛缓症的高风险因素是迷走神经损伤引起的神经性功能障碍。

2 贲门失迟缓症的治疗

基于对贲门失弛缓症发病机制认识的限制，治疗方法仍主要针对LES的松弛障碍，目的为减轻或治愈狭窄。

2.1球囊扩张 球囊扩张利用充气球囊扩张使LES撕裂从而达到治疗目的。通常使用Rigiflex球囊由内镜下导丝引导置入食管LES部位，然后球囊充气直至胃食管连接部的狭窄部完全被充满，一般来说，逐渐增加球囊的直径(30、35、40 mm)达到缓慢扩张的效果，成功率为70%～80%，如果算上复发的病例，有效率可增加至90%以上[14]。球囊扩张宜从小号球囊(30 mm)开始以减少食管穿孔的风险。穿孔是球囊扩张最严重的并发症，对临床医师来说也顾虑最多。最近的一项由Vanuytsel等[15]进行的回顾性分析报告显示，在830例球囊扩张患者中16例穿孔，穿孔发生率为1.9%，可由食管碘水造影确诊。食管穿孔的一个重要风险因素是年龄，60岁以上人群与低于60岁的人群风险比为3.4。一项大型的欧洲人群研究也发现，如果第一次应用的球囊直径为35 mm，发生穿孔的概率与球囊直径为30 mm比例为31∶4。有1例患者因食管穿孔造成严重的纵隔出血而死亡，尽管如此，绝大多数的患者穿孔后都可以经保守治疗(应用抗生素和禁食水)而治愈[16]。在16例穿孔患者中4例进行了胸腔穿刺引流，但无需外科手术修复穿孔。尤为显著地是，在食管穿孔患者长达84个月的长效观察中有69%的患者疗效极佳，与未发生穿孔的患者比较疗效毫不逊色[15]。

Katzka等[16]完成的综合29项研究的Meta分析评价了球囊扩张的效果，评价指标包括有效性、穿孔率和扩张技术，结果发现应用Rigiflex球囊后1年内有效率为88%，5年后递减为70%，10年后为29%，穿孔发生率约为2%。重复性和渐进性球囊扩张的临床治愈的有效性和持续性相比单次扩张显著增加。在复发的病例，重复扩张使6～10年后的有效率增加到81%～93%[14]。基于这些数据可知：球囊扩张应用渐进性扩张的方法对复发的患者重复扩张有较高的成功率。但临床医师应警惕穿孔的发生，立即评估和处理可能发生的穿孔。强调对早期穿孔的确诊非常重要，评估术后饮水1～2 h后引起的疼痛或者常规在手术后进行食管碘水造影均可早期确诊。

2.2腹腔镜下Heller术式 此术式为在腹腔镜下对胃食管连接部进行直视操作，将LES全部切开，切口延至远端，超过近端胃区2～3 cm[17]。平均住院日为3～5 d，并发症包括转换成开放式手术和黏膜层穿孔，发生率约为6.9%[17]。然而，绝大部分的穿孔在术中被发现并且立即关闭修复。因此，此类穿孔仅造成0.7%的患者产生临床相关问题。Campos等[18]进行的Meta分析纳入了3086例腹腔镜下行LES切开术的贲门失迟缓症患者，成功率高达89%，中位随访时间为35个月。Heller切开术常合并抗反流术式，将术后胃食管反流病的发生率由32%下降到8.8%[18]。单中心回顾性分析报道腹腔镜下LES切开术的成功率较高。然而，与球囊扩张术疗效类似，有效率随时间延长呈递减趋势，在术后6～10年有效率降为60%[19]。症状复发后，选择球囊扩张或Heller术式复切均可。

2.3肉毒素A局部注射 贲门失弛缓症患者因为抑制性神经元的退行性变导致乙酰胆碱相对释放增多，引起LES收缩，肉毒素是肉毒杆菌的提取物，分为多种亚型，其中A型可有效地拮抗神经末梢释放乙酰胆碱，使LES舒张。常规经内镜下注入LES中,在短期内症状得到明显缓解(65%～90%)，但在3～12个月后疗效减退[20]，因肉毒素A维持时间短暂，多推荐多次注入以维持疗效，但可引起局部粘连甚至狭窄影响疗效。

2.4经口内镜下LES切开术 经口内镜下LES切开术(peroral endoscopic myotomy，POEM)是近几年发展起来的治疗贲门失弛缓症的内镜治疗手术，内镜下行肌切开术治疗贲门失弛缓症数十年前即被提出过[21]，但当时因技术水平有限，被认为非常不安全。2007年Pasricha等[22]和Sumiyama等[23]分别发表了在猪模型上实施黏膜下肌层切开术的文章后，Inoue等[24]首次应用POEM技术治疗贲门失弛缓症患者，手术在全麻下进行，其方法主用通过胃镜在食管黏膜下打通一条隧道到达LES后，离断大约7 cm长度的食管环形肌和2 cm长度的胃环形肌，通过钛夹等方式封闭黏膜下隧道，术后胃镜顺畅通过胃食管连接部即证明达到治疗目的。所有患者的症状均改善或消失，术后LES压力显著地降低，无特殊并发症发生。尽管约有10%的患者发生胃食管反流，但应用质子泵抑制剂后均缓解。POEM不会破坏抗食管反流屏障(如膈食管韧带连接)，所以可不需要额外的抗反流措施。患者住院时间中位数为5 d。Inoue等[24]也进行了该术式的研究，共105例患者，其中包括16例“S”形食管患者，成功率几乎为100%且LES压力显著地降低，胸痛明显减轻，并未出现纵隔炎、黏膜坏死、出血等并发症，1例患者发生腹膜炎，应用抗生素后亦治愈，并未经外科干预。值得关注的是，其中有7例患者先由外科治疗失败后改行POEM，且治疗成功，临床症状明显改善。POEM的安全有效性引起各国学者的关注，周平红等[25]进行了42例POEM，Swanström等[26]进行了5例POEM，近期的一项欧洲研究报道了16例POEM[27]，均取得很高的成功率(94%～100%)，与多次球囊扩张效果一致。POEM适用范围广泛，观察迄今其效果均较为理想。但需要强调的是，POEM是治疗贲门失弛缓症的新兴技术，上述研究观察时间均较短，远期效果尚待验证。另外，随机研究对比POEM和球囊扩张或腔镜下Heller术式的优劣还待进行。

3 小 结

贲门失弛缓症的各种治疗方式均旨在减轻LES的压力梯度以减轻消化不良和反流症状，治疗松弛障碍的LES，加快食管排空，防止巨食管的发展。由于对病因研究的欠深入，原有的治疗手段效果受到影响，内镜下微波治疗和硬化剂注射治疗因疗效不确切和不良反应较大导致临床应用较少。而通过各种腔镜治疗具有微创、便捷、痛苦小、接受程度高等优点，成为治疗本病的主要手段。尤其是近年出现的POEM技术，在国内外反响强烈，获得了广泛的开展，为治疗贲门失弛缓症提供了新的途径。

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