脑胶质瘤术后复发的治疗进展

符黄德(综述)，黄海源(审校)

(右江民族医学院附属医院 1神经外科， 2心血管内科，广西 百色 533000)

脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤，治疗方法以手术为主，放疗及化疗作为辅助治疗，尽管如此，大多数胶质瘤术后均会复发。因此，脑胶质瘤术后复发的再治疗以及疗效评估成为学者研究的内容，而就目前研究现状看，以手术为主结合放化疗、分子生物学治疗的综合治疗仍为首选。术后复发胶质瘤的预后与患者年龄，肿瘤的大小、生长的位置、病理分级以及手术切除程度等均有关。该文主要对脑胶质瘤术后复发的治疗以及复发的影响因素和预后等进行综述。

1 脑胶质瘤术后复发的概念及其特点

脑胶质瘤术后复发是指脑胶质瘤手术后出现的单发或多发的复发灶。复发的部位一般比较局限，有报道显示，超过4/5的复发灶出现在原发灶周2 cm范围内，约1/5发生于原发灶范围以外，有极少数复发在原发灶的对侧大脑灰质[1]。胶质瘤复发在影像学上的表现：术后残留灶增大，原手术区或远隔术区出现性质相同的新肿瘤灶；病灶局部出现明显脑水肿和占位效应[2]。胶质瘤切除术后早期进行的增强扫描所显示的瘤腔周边强化为术后反应性强化或称术后良性强化。其发生机制认为与下列因素相关：手术破坏了胶质瘤周围局部血脑屏障；胶质瘤周胶质脑血管自身调节功能障碍所致的血液再灌注；局部微血管及肉芽组织增生；造影剂沿手术创面受破坏的微小血管渗出[2]。头颅CT增强扫描可见瘤腔四周呈线条状或线条并结节状强化，甚至环形强化。术后良性强化在磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)增强扫描图像上最常见，表现为增强后硬脑膜增厚，呈结节状、条带状或条片状，可持续存在1个月余。术后1个月内复查的影像学表现常很难与肿瘤复发相区别，一般除非患者短期内有病情恶化，否则通常于1个月后复查头颅CT或MRI[2]。Karunanithi等[3]报道，18F-氟多正电子发射计算机断层扫描(18F-FDOPA PET-CT)检测复发性胶质瘤比增强磁共振具有更高的准确性。有研究发现，复发的胶质瘤其生物学行为通常发生改变，如当低级别的胶质瘤复发时，其恶性程度会增加，肿瘤细胞的增殖加快，侵袭程度增强，这也可能是患者死亡的原因之一[4]。

2 胶质瘤复发的影响因素

大多数学者认为，肿瘤细胞残留是胶质瘤术后复发的根源。资料显示，脑胶质瘤瘤周水肿带均有肿瘤细胞浸润，且肿瘤细胞浸润程度不一致[4]。胶质瘤这种浸润性生长，给手术全切带来了难度。神经外科医师在镜下肉眼全切，甚至扩大切除，也只是在安全的情况下最大程度地切除肿瘤，术后仍有细胞残留。对于邻近或侵犯重要功能区的胶质瘤，手术很难肉眼全切。胶质瘤的病理级别与复发相关性得到大多数学者共识，高级别的胶质瘤组织学上表现有核异型性、核分裂、坏死和周围血管浸润等，肿瘤病理级别越高，恶性程度越高，术后复发的间隔时间越短，预后越差。此外，术后行放疗和(或)化疗也与胶质瘤的复发相关。欧洲的一项研究报道说明，术后放疗延长了肿瘤无进展生存时间[5]。有研究显示，放疗联合替莫唑胺治疗可以改善新诊断多形性成胶质细胞瘤6、12、18、24个月无进展生存期以及6、12个月肿瘤进展时间[6]。

3 术后胶质瘤复发的治疗

目前，胶质瘤术后复发的再手术治疗尚存在争议，虽然应用CT及MRI等检查方法可以早期检测胶质瘤的复发，但考虑到复发的胶质瘤多数病理级别较高，术后再复发快，而且手术可能进一步损伤患者的重要功能区，严重影响其生活质量，因此部分学者认为再手术的意义不肯定[4,6]。然而大多数研究表明，手术治疗复发性胶质瘤仍是目前最有效的治疗方法，以手术为主结合放化疗、分子生物学治疗的综合治疗仍为首选，可以提高患者生存质量、延长生存期[7]。有资料报道，对于复发的胶质瘤患者，术前karnofsky performance status(KPS)评分>60分，尤其对于病变位于大脑非功能区的患者即使多次复发仍应主张手术治疗。复发肿瘤多数生物学特性均有改变，恶性程度多数增高，肿瘤全切并保留神经功能的难度增加。这些给神经外科医师再次手术切除肿瘤增加了难度，同时对手术器械、仪器设备等也有较高要求。近年来，越来越多的辅助技术应用到神经外科手术中。比如，神经导航技术能为术者在术中实时判断肿瘤切除的程度和范围提供帮助，在不增加神经损伤的前提下，提高复发胶质瘤的全切除率[8]。

放疗是诱发肿瘤细胞预设的程序性坏死以及应用放射线对肿瘤细胞的直接杀伤至其死亡，从而达到破坏肿瘤组织的目的。对于复发性胶质瘤，颅内占位效应明显。由放疗引起的放射性脑水肿等会进一步加剧脑水肿，诱发脑疝等严重并发症。因此，放疗不宜在手术前进行。欧洲肿瘤协作组研究为，低级别胶质瘤术后进行放疗提供了有意义的参考，尽管术后立即放疗没有提高5年的总生存率，但明显提高了肿瘤无进展时间[9]。高级别胶质瘤术后放疗的意义在早期的临床试验就得到了证明[10]。手术+放疗+化疗的综合治疗是脑恶性胶质瘤的有效治疗方案[11]。越来越多的学者提出，胶质瘤术后放化疗同步进行。有资料报道，胶质瘤术后早期同步选择性动脉灌注尼莫司汀联合适形放疗治疗恶性胶质瘤疗效较好[12]。有研究利用甲氨蝶呤加载聚醚树枝状共聚酯用于术中治疗脑胶质瘤，是治疗恶性胶质瘤的潜在辅助方法[13]。

一直以来，替莫唑胺作为胶质瘤术后化疗药物得到了多数学者的肯定。Stupp等[14]一项临床研究试验表明，放疗+替莫唑胺使胶质母细胞瘤患者的中位生存时间达到了14.6个月，比单独放疗疗效具有显著性优势。Hegi等[15]发现，DNA修复基因O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT)的静止表达可明显延长接受替莫唑胺治疗的胶质母细胞瘤患者的生存期。有Ⅱ期临床研究报道，替莫唑胺联合顺铂化疗对复发胶质瘤的治疗有一定效果[16]。

贝伐单抗作为一种针对血管内皮生长因子的靶向药物，对病情进展迅速的恶性胶质瘤有一定疗效。该药物的抗肿瘤机制包括靶向抑制胶质母细胞瘤的血管内皮生长因子的大量表达，抑制肿瘤血管生成进而促进化疗药物渗透和抑制肿瘤干细胞增殖[17]。血管生成抑制剂联合同步放化疗的Ⅰ、Ⅱ期研究显示，贝伐单抗对MGMT启动甲基化恶性胶质瘤疗效较好[7]。

近年来，小分子靶向治疗得到越来越多学者的关注。如何提高小分子靶向药物疗效，是未来一段时间里胶质瘤化疗的热点。随着科技的进步和遗传分子生物学研究的推进，对恶性胶质瘤靶向药物治疗的研究日益增多，并在化疗中发挥着越来越重要的作用。个体化治疗也是复发性胶质瘤治疗的发展方向，基因和遗传学检测可能会对靶向药物选择以及预后起着关键性作用。与胶质瘤化疗耐药相关的基因中，多耐药相关蛋白在90%以上原发性胶质母细胞瘤中表达上调，多耐药相关蛋白的高表达与肿瘤化疗耐药存在明显的相关性[18]。有证据表明，反多耐药相关蛋白基因治疗可明显地提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性[19]。根据肿瘤特异性基因的表达和免疫组织化学染色结果，制订出个体化的化疗方案，可以收到更有针对性的治疗效果。Eramo等[20]在2006年发现肿瘤干细胞的耐药性可能是恶性胶质瘤复发的机制之一。目前针对肿瘤干细胞的治疗尚待研究和突破[21]。此外，免疫治疗也有可能在未来成为恶性胶质瘤治疗的研究方向。

4 复发性胶质瘤的预后

大多数学者认为，影响胶质瘤预后的主要因素有胶质瘤的病理级别、原发灶手术切除的程度、病灶对放化疗的敏感程度以及患者的身体功能状况等，这些因素可作为判断复发性胶质瘤再手术预后的参考。Pignatti等[22]提出临床预后不佳因素包括：①肿瘤最大直径≥6 cm；②星形细胞瘤组织亚型；③年龄≥40岁；④肿瘤跨过中线；⑤手术前存在神经功能缺失(不包括单纯癫痫发作)，并将低级别胶质瘤患者分为低危组和高危组：≤2个因素为低危组、≥3个因素为高危组,低危组低级别胶质瘤中位生存时间为7.72年，高危组中位生存时间为3.2年。Shaw等[23]指出，50%的低级别胶质瘤患者在肉眼全切术后5年内肿瘤有进展。Smith等[24]报道，胶质瘤手术切除程度下降至40%，其生存率开始递减，手术切除程度≥90%，能明显地提高总生存时间和无进展生存时间。在少突胶质细胞瘤中，MGMT启动子甲基化与较好的预后相关[25]。2008年Chang等[26]提出，University of California,San Francisco(UCSF)评分系统，依据肿瘤位于功能区、肿瘤最大直径>4 cm、年龄>50岁、Karnofsky评分≤80分将低级别胶质瘤患者分为低风险(0～1分)、中风险(2分)、高风险(3～4分)，5年无进展期生存率分别为76%、49%、18%，5年总生存率分别为97%、81%、56%。有资料显示，对于复发性胶质瘤再手术，年龄≤60岁的患者生存期优于>60岁患者，术前KPS评分>70分患者生存期优于≤70分患者[27]。

5 展 望

胶质瘤复发是现代神经外科治疗的难点。如何增加肿瘤复发的间隔时间，提高复发性胶质瘤患者的生存质量和延长患者的生存期，是广大神经外科医师及医学同仁努力奋斗的方向。目前，复发性胶质瘤治疗原则仍是以手术为主，辅助放、化疗为辅的综合治疗。手术的适应证与原则的把握、手术方式、技巧和手术辅助技术的应用直接影响肿瘤的切除和并发症的发生。神经导航系统、术中MRI、皮质脑电图等在手术中的应用，使手术定位更加准确，手术损伤减少，提高了手术切除肿瘤的成功率。除了常规放疗外，适形调强放疗、间质内放疗、超多次放疗及放疗增敏剂的应用等使放疗的形式更丰富。动脉灌注、静脉内化疗、肿瘤内给药等新的化疗方法的出现，多种化疗药物联合、放化疗联合等提高了疗效。近年来，已有一些临床试验进行靶向治疗的探索，选择合适的分子靶向药物，与放化疗联合治疗复发性胶质瘤，可能取得更好的疗效。免疫治疗、基因治疗有待进一步探索。

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