胃癌早期筛查研究新进展

李 康(综述)，旦 增(审校)

(西藏自治区人民医院消化内科，西藏 拉萨 850000)

胃癌作为我国高发的恶性肿瘤，每年新检出人数超过40万，死亡人数超过30万，占全世界胃癌死亡人数的40%以上[1]。由于我国人口多，经济水平不高，胃癌早期诊断率一直<10%，一经诊断多为中晚期，5年存活率<20%；与此同时发达国家实行全民筛查后，胃癌的早期诊断率高达50%，5年存活率可达60%以上[2]。胃癌早期筛查从最初的X线-气钡双重对比造影、血清胃蛋白酶原检测，到现如今的内镜检测、标记分子检测、基因学的诊断，胃癌早期的检出率得到提高。该文针对国内外胃癌早期筛查的重要性、胃癌早期筛查的新策略以及基因诊断在胃癌早期筛查中的应用新进展予以简要综述；期望为我国胃癌的早期筛查策略的形成提供理论基础。

1 胃癌早期筛查的重要性

胃癌的发生是一个渐进性的过程，从最初的胃炎、癌前病变到胃癌的发生经历3～5年，甚至更长；但一般在这过程中无明显的症状，发现时大都处于中晚期。胃癌早期筛查费用较高，我国一直采用门诊机会性筛查，导致胃癌早期诊断率<10%。依据胃癌诊治时期的不同，胃癌5年生存率有极其显著性的差异，胃癌早期手术后5年存活率Ⅰ期为90%，Ⅱ期为 66%，Ⅲ期为 51%，而胃癌晚期仅为14%[3]。因此，对于胃癌早期的筛查胜于后期的治疗，调整胃癌诊治的公共资源，更多地将大量的优质诊疗资源前移应用到胃癌的早期筛查、积极开展胃癌高发地区的早期筛查，做到对胃癌的早诊断、早治疗、降低胃癌发病率和提高治愈率，已成为全球胃癌研究者的共识。

全球范围内胃癌的发生率在差异很大，北美女性最低，约为3.4/10万人，日本、韩国、中国为代表的东亚地区的男性患病率最高，平均超过40/10万人[1]。目前，与日韩两国相比，我国胃癌的防治呈现“三低一高”的特点，即早前检出率低、手术根治率低、5年存活率低、病死率高，这主要与日韩开展的胃癌早期普查筛选有关。1983 年日本将胃癌普查人群扩展至40岁以上的全体居民，使胃癌早期检出率提高到50%以上，5年存活率达69.1%，居世界之首；韩国于2002年正式启动胃癌早期普查筛选，也是同样针对40岁以上人群，使胃癌总的5年存活率从20世纪90年代的40%逐步上升到21世纪初的60%以上，且在筛查出来胃癌早期患者中，无症状人群所占比例要远远高于有症状人群(74%～78% vs 26%～36%)[3]。我国胃癌发生率仅次于肺癌，在常见恶性肿瘤中排在第二位，但是受限于经济水平及医疗条件的差异，普通群众对胃癌特别是胃癌早期的相关认识匮乏，自然人群参与胃癌早期筛查概率很低，5年存活率<20%。因此，开展高危人群筛查，鼓励亚健康人群主动参加胃癌的早期筛查，逐步提高胃癌的检出率，是我国胃癌防治的重点。

2 胃癌早期筛查策略

胃癌早期的筛查主要途径包括自然人群普查、门诊机会性筛查和高危人群筛查。我国目前主要采用门诊机会性筛查，主要以参加门诊体检者为筛查对象，通过对血清与胃液标志物检测诊断、电镜诊断以及影像学诊断段对胃癌进行排查，确认胃癌的发生。

2.1血清与胃液胃癌标志物检测诊断 胃蛋白酶原(Pepsinogen，PG)是胃黏膜特异性功能酶，分为 PGⅠ和 PGⅡ两种亚群。血清PG水平检测是反映胃黏膜功能和状态的良好指标，具有无创、简便、快速等优点。血清 PGⅠ或 PGⅠ/PGⅡ水平不仅反映了胃体黏膜腺体和细胞的数量，也间接反映了黏膜萎缩的程度，是胃癌前兆的亚临床指标，世界范围内被认为是胃癌诊断第一步检测指标。在日本，PG检测以取代气钡双重造影，成为胃癌高危人群筛检的第一步；在欧洲，PG检测被认为是萎缩性胃癌的分级的客观依据之一[4]；我国也将PGⅠ和PGⅡ的血清浓度作为胃癌筛查的主要标记分子[5-7]。此外，胃泌素17(gastrin-17，G-17)、IgGHp抗体与CagA、壁细胞抗体也常与PG联合应用，反映胃黏膜状态，被应用于胃癌的早期筛查[5,8-9]。随着研究的深入，发现PG检测具有一定的局限性；在内镜黏膜下剥离手术后，PGⅠ和 PGⅠ/PGⅡ水平均升高，其值不能真实地反映胃组织癌的癌变；对于仅有轻度萎缩，癌变发生在幽门腺的胃癌，或胃底腺小范围的癌变，以及胃癌晚期PG均难以预测胃癌[10-11]。

作为传统的肿瘤标志物，血清和胃液中的癌胚抗原、CA19-9、CA72-4等联合应用虽然能一定程度地提高胃癌的检出率，但特异性都不佳，诊断价值有限。新近发现的一些胃癌标志物对胃癌的诊断具有很好的预测作用。如土耳其研究者发现，平均血小板体积在胃癌患者中更高，并认为平均血小板体积可作为有效的易检的肿瘤早期筛查标记[12]。新加坡学者认为，胃液的蛋白组学研究可作为胃癌标志物的源泉[13]。日本学者认为，三叶因子3是较PG具有更好的稳定性和特异性的胃癌标志物[14]。我国学者研究发现的包含微管蛋白β链、胸腺素β4样蛋白3 和细胞色素b-c1复合亚基1的四蛋白/肽的复合也被认为可能的血清学诊断胃癌的标志物，其诊断的特异度和灵敏度均接近100%[15]。提示确定更多、更特异性的血清和胃液标记分子对胃癌早期筛查具有重要意义。

2.2内镜诊断 胃镜检测被认为是胃癌检测的“金标准”，其灵敏度和特异度均超过90%，是目前最直观、最有效的胃癌早期检测手段。目前，胃癌的内镜检测以由最初的普通内镜发展到放大内镜结合色素染色检测，极大地提高了胃癌的检出率，尤其是微小癌变的检出率。研究发现，放大内镜检测与病理检测胃癌早期的灵敏度和特异度基本相同，分别为96%和95.5%[16]。应用放大内镜结合色素染色可以观察黏膜上表皮的细微结构形态特征变化，确定胃癌早期的发生和浸润深度。Tanaka等[17]研究显示，先用1.5%的醋酸喷洒于胃黏膜表面，然后使用放大内镜检查，91.9%胃癌表面表现为Ⅳ型(无规则分布和大小)或Ⅴ型(坏死)；且黏膜表面的形状与胃癌早期的病变有很强的相关性，可以作为病理切片前早期胃癌确诊的依据。随着新技术的发展出现了荧光内镜，其利用自体荧光或外源性光敏剂后能够通过荧光光谱鉴别组织性质差异，判断肿瘤浸润深度[18]。另外，超声内镜、窄带成像技术、智能分光比色技术、共聚焦激光显微内镜也相继在临床应用，这些新技术对微小癌的检测出率高、特异性强，能准确地判断组织病变类型和程度，准确率均高达90%[19]；但由于价格昂贵，技术要求较高，国内主要集中在几家大型医院，普及面太小。因此，加快内镜检测技术在我国胃癌早期排查中的应用，逐步普及内镜检测新技术对胃癌早期筛查至关重要。

2.3影像学诊断 在内镜使用之前，钡餐造影是胃癌诊断、筛查的主要手段，但由于其不能取得病理学诊断而逐步被内镜检测取代。近年来，随着影像设备及成像技术水平的提高，影像学技术被大量应用于肿瘤的分期、分型，在胃癌早期诊断中发挥重要作用；如彩色多普勒超声、CT、磁共振成像、正电子发射计算机断层显像(PE/CT)。采用这些技术能准确判断肿瘤的侵袭深度、淋巴结范围和转移距离，判断胃癌早期的分期与分型，如多层螺旋CT能对胃癌术前进行准确性分期，T1准确率为95%，T2～3为76%，T4a为92%，T4b为75%，总体准确率为90.9%[20-22]。

3 基因诊断在胃癌早期筛查中的应用新进展

临床常规诊断应用于胃癌早期诊断时，胃组织已发生实质性的病变，细胞已发生癌变，真正要做到胃癌的早期筛查，基因诊断被寄予厚望。除常规ras基因、c-myc基因、c-met基因、erb-2基因、p16基因、p53基因等癌基因外，大量的新胃癌特异性基因被发现。其中S100A4的过表达被认为与胃癌年青患者的进程和预后密切相关[23]；激肽释放酶相关肽参与肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移、血管生成、被认为是可能的胃肠肿瘤检测的标志物[24]；SULF1、INTS8、ATP6V1C1和GPR172A四基因表达的联合诊断准确率高达98%[25]。另外，包括抑癌基因的甲基化修饰、微RNA(microRNA，miRNA)的调控、基因的单核酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNP)都被认为与胃癌的发生相关，并被用于胃癌的早期筛查，现对其最新研究进展进行简单介绍。

3.1甲基化研究与胃癌早期筛查新进展 基因的甲基化被认为调控抑癌基因、癌基因及其他肿瘤相关基因的表达，并在胃癌的发生中发挥重要作用[26]。Otani等[27]通过全基因组范围的甲基化分析发现多个肿瘤抑制基因，包括细胞黏附、泛素化、转录、p53调节及其他多个信号通路，并认为这些基因的甲基化可以应用于胃癌的早期筛查和预后判断。齐翀等[28]对胃癌组织进行多基因联合检测发现84.7%的患者可检测到异常甲基化，人类错配修复基因1、上皮钙黏素 、谷胱甘肽-S-转移酶P1、p15和p16基因的启动子超甲基化率分别为28.8%、76.9%、23.1%、59.6%和69.2%；而对照组均未检测出异常甲基化。Wang等[29]通过甲基化特异聚合酶链反应研究食管癌相关基因4(esophagealcancer-related gene 4，ECRG4)基因启动子甲基化与胃癌的关系得到，ECRG4基因启动子表现更高的甲基化为69.4%(34/49)，而癌旁组织和正常组织的甲基化水平分别为53.3%(16/30)和6.7%(1/15)；其中在Ⅲ+Ⅳ期80%(24/30) vs Ⅰ+Ⅱ期52.6%(10/19)更高，提示ECRG4基因启动子甲基化可用于胃癌早期的筛查和胃癌的分期。

3.2miRNA研究与胃癌早期筛查新进展 miRNA的表达有助于胃癌的发生和发展，可作为胃癌早期筛查的标志物。Li等[30]研究血浆miR-199a-3p在胃癌早期切除后恢复到正常水平，并提出miR-199a-3p可以作为一种新的诊断标志物应用于胃癌早期的筛查。Wang等[31]研究显示，miR-16在胃癌中的表达被抑制，使用化疗药物治疗后miR-16的表达量上升，提示miR-16可被用于临床胃癌早期筛查和诊断。Li等[32]的研究得到miR-106b-25簇包括miR-106b、miR-93、miR-25能够促进细胞的内皮间质转化和血管的形成，且其在正常胃癌组织低表达，被认为是很好的胃癌治疗靶点和胃癌筛查的新标志物。Zhang等[33]研究表明，血浆miR-106b、miR-20a和miR-221可作为新的胃癌早期筛查分子。这些miRNA的临床应用将极大地提高胃癌早期的检出率。

3.3SNP与胃癌早期筛查新进展 胃癌的发生是宿主和环境等因素共同作用的结果，其中宿主基因的SNP对胃癌的遗传易患性的影响引起普遍关注，国内外学者已发现多个可用于早期筛查和预防的胃癌易患基因多态性。研究认为维生素C的转运基因的多态性介导了胃癌的发生；其SCL23A2的一种单体型与非腺胃癌有关，一种与胃实质胃癌有关，一种与肠型胃癌有关，并分析其介导胃癌发生的原因可能与血浆维生素C浓度有关，并认为干扰维生素C的转运基因的多态性可以预防胃癌的发生[34]。胃癌敏感基因前列腺干细胞抗原和黏蛋白基因的多态性与胃癌的发生有关，Saeki等[35]通过SNP目录对日本民众进行全基因组关联分析得到，95%的日本民众至少有一个基因中存在多样性，56%的日本民众两个基因都存在多样性；认为对这两个基因的多态性进行检测，并结合其他基因或非基因的因素能够应用于日本和亚洲胃癌高危亚群的筛选。有学者近年来也对我国人群存在的SNP与胃癌的易患性进行了深入的研究，得到一批基因的SNP与胃癌易患相关，如Xu等[36]针对中国汉族的研究发现，hDAB2IP的SNPrs2243421基因由C→T的突变将显著地提高胃癌的易患性； Zhao等[37]针对我国人群的研究发现骨桥蛋白nt-443的C/C→C/T和T/T将增加胃癌的转移；Wu等[38]对我国人群研究显示DNA甲基转移酶3A的rs36012910 A→G的多态性对胃癌易患，并认为DNA甲基转移酶3A的rs36012910 A→G可以作为预测的标记分子；同时Xue等[39]的研究则发现IL-10启动子592 A/C SNP较592 A/A具有更高的胃癌易患性，并得到在幽门螺杆菌感染的胃癌中，592 A/A表型具有更低的发生率。这提示基因多态性研究应用于临床将极大地提高胃癌早期的检出率。

4 小 结

胃癌早期诊治在胃癌防治中的作用得到了普遍认可，虽然新的筛查策略层出不穷，但因多种原因尚不能广泛地推广使用。当前，我国胃癌早期筛查仍停留在较低的水平，根据我国国情如何提高早期胃癌的诊治水平，寻找新的胃癌早期筛查方法已迫在眉睫。多年来，众多学者在我国多个胃癌高发区尝试应用不同的筛查手段进行早期胃癌筛查，取得了一些成绩，并积累了一定的筛查经验[3,40-41]，为我国进一步开展胃癌早期大规模筛查提供了坚实的基础。相信通过国家的大力支持和全体科学工作者的共同努力，更多廉价、有效的胃癌早期筛查策略将被逐步地应用于我国人民的大规模筛查，从而有效地提高我国胃癌早期的检出率，延长患者的生存期，切实降低胃癌的病死率。

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