重症监护病房患者的继发性肝损伤

刘 欣(综述)，肖广辉(审校)

(天津医科大学总医院保健医疗部，天津 300052)

肝脏是人体的重要脏器，在蛋白合成，药物、毒物代谢及免疫调节方面有着重要作用。由于缺乏特异性的实验室检查方法，重症患者肝功能损伤仍然无明确的诊断标准，不同诊断标准存在着一定的差异，使得临床医师在依据肝脏生化检查结果诊断肝损伤时更加困难。国际标准化比值(international normalized ratio，INR)及胆红素为肝脏合成代谢功能异常的指标。肝毒性物质包括可以导致肝损伤的药物和其他非感染性物质[1]。该文对重症监护病房(intensive care unit，ICU)相关肝损伤和肝功能异常的检查指标、原因、机制及临床表现进行综述，其中ICU相关肝损伤和肝功能异常的患者均为既往无肝病者，不包括慢性肝病、代谢性肝病、血管性肝病、自身免疫性肝病、妊娠相关性肝病或肝切除术后。

1 急性肝损伤

虽然目前肝损伤尚缺乏统一的诊断标准，但常规的生化检查通常作为其评价的指标，包括丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartate amino-transferase,AST)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)及γ-谷氨酰氨基转移酶，其中ALT、AST常作为肝细胞损伤的标志，ALP、γ-谷氨酰氨基转移酶则常作为胆汁淤积的标志。有报道称，在ICU中有61%的患者存在上述指标的异常[2]。

1.1肝细胞损伤 肝细胞损伤包括可逆性损伤及细胞坏死，其特点为肝细胞内酶(氨基转移酶)的升高，包括ALT及AST，两者均在肝窦状细胞内被清除，血浆中的AST及AST水平反映了肝细胞转化和代谢的功能。肝损伤时，肝细胞的通透性增加，ALT及AST由胞质内释放到血浆中，两者升高的水平取决于肝细胞受损的程度及两者的半衰期(ALT的半衰期为50 h，AST的半衰期为17 h)[3]。一般过程为肝细胞受损时，两者迅速升高，但下降时缓慢。在ICU患者中，常见的致肝细胞损伤的原因为低氧、肝淤血、感染性休克以及药物相关性肝损伤。

氨基转移酶的急性升高在重症患者中的意义还不明确。AST不仅在肝细胞损伤时升高，在其他一些组织受损时也有升高，例如骨骼肌、心、肺、脑、肾、胰腺等，特别是在重症患者中，常常存在多脏器的损伤或灌注不足。相比之下，ALT则相对只在肝细胞内存在，ALT正常时基本可以排除原发性肝损伤的可能，但只有酒精性肝损伤例外，其不伴有ALT的升高，甚至有可能降低，原因是酒精性肝损伤时，会造成吡哆醛-5′-磷酸酶的缺乏，而吡哆醛-5′-磷酸酶是ALT合成的必需酶。

1.2胆汁淤积 胆汁淤积的定义为由于胆汁合成、分泌、排出过程中出现异常，所致肠道内胆汁的减少或缺失。血浆中的胆汁酸、结合胆红素以及ALP、γ-谷氨酰氨基转移酶均为反映胆汁淤积的指标。其中ALP是一个非常敏感的指标，其存在于肝细胞及胆管细胞中，通常在肝内或肝外胆管梗阻时升高，这是由于梗阻时胆汁酸浓度上升，刺激ALP合成，以致合成过多释放入血。

2 肝功能异常

2.1胆红素 血浆中胆红素的浓度取决于其合成速度、与白蛋白结合程度、组织摄取及排泄速度，血浆中胆红素水平的上升可能由产生过多(如溶血)、肝功能异常(清除减慢)、肝后性胆管阻塞(排泄减慢)等原因造成。胆红素在肝细胞内与葡萄糖醛酸结合以增加水溶性，从而可以更快地进入胆汁，所以结合胆红素的升高可以提示肝酶功能正常，而排泄功能异常。在ICU患者中，引起高胆红素血症的主要原因为缺氧所致肝细胞损伤、脓毒血症、药物及肠外营养。最近报道中称，ICU中有11%～32%的患者会出现高胆红素血症，并且与ICU患者发生感染的概率相关[4]；亦与患者的预后相关[5-7]。创伤患者同样存在出现高胆红素血症的风险，并且与年龄、受伤严重程度、休克、组织灌注有关。在上述患者中，肝功能异常的程度与住院期间的病死率有直接相关性[8]。血浆胆红素是评价肝功能的比较真实的指标，因为除了肝功能异常，另外两种致胆红素升高的原因(溶血及胆管梗阻)症状明显且比较容易诊断，所以许多临床上应用的脏器功能评价系统都纳入了血浆胆红素作为评价指标(如序贯衰竭评分系统)。虽然胆红素作为评价肝功能的指标比较可靠，但却是一个晚期指标，在一些非肝脏特异性指标(如氨基转移酶)已经出现异常时，血浆胆红素水平可能还正常。

2.2血浆白蛋白 肝脏是人体内蛋白合成的主要场所，有些蛋白只在肝脏合成，如白蛋白、纤维蛋白原，测定其在血浆中的浓度有助于评价肝脏的合成功能，其中白蛋白是肝脏合成最多的蛋白，一个成人的肝脏每日合成白蛋白12～25 g，占肝脏合成蛋白量的50%。血浆白蛋白浓度与其合成、排出、消耗及血管外分布相关，所以，ICU患者血浆白蛋白降低可能有以下原因：失血、血管通透性增加致白蛋白外漏、营养不良、血液稀释以及肝功能异常。另外，白蛋白在剧烈应激时也会迅速下降。血浆白蛋白作为肝功能异常的评价指标，在重症患者中并不具有特异性。

2.3INR INR反映了内源性凝血途径的活性，其包括Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ因子及纤维蛋白原，由于这些凝血因子的半衰期很短，所以在肝功能异常致其产生减少时，INR可以很快地反映出来。但是，还有些原因可以导致INR异常，如凝血因子合成原料缺乏(维生素K缺乏或药物影响)、补液过多致血液稀释、血管内弥散性凝血或大出血致凝血因子消耗过多。可见INR不是反映肝功能异常的一个特异性指标。

2.4清除功能 早在1960年，就有人应用吲哚菁绿(Indocyanine Green，ICG-PDR)的清除率来评价肝脏的代谢率[9]。近来，有学者发明了非侵入性方法来床旁测定患者的ICG-PDR清除率，研究发现，在对于ICU患者预后判断方面，其作用与许多复杂的评分系统相似，例如，APACHEⅡ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ)及SAPSⅡ(simplified acute physiology score Ⅱ)[10]。不仅如此，在感染性休克的患者中，应用ICG-PDR清除率作为预后的评价指标(若清除时间>120 h或清除率<5%，则认为预后不良)，其灵敏度要高于传统的生化指标(ALT、AST、胆红素)[11]。通过传统的生化指标，也许可以发现肝功能的异常，但是并不能提示其损伤的程度，所以这种床旁非侵入性的ICG-PDR清除率测定也许可以成为评价重症患者肝功能的一个良好的指标。

3 ICU患者肝损伤的原因

重症患者由于缺氧、毒素和炎性物质堆积，致使肝脏分解、合成和(或)解毒作用受到影响，导致一系列症状，如凝血功能障碍、感染风险增加、低血糖及急性肾衰竭，一些严重病例(如急性肝衰竭)甚至会出现肝性脑病，常见原因如下。

3.1缺氧性肝损伤 缺氧性肝损伤可以被定义为由于心血管功能受损所致的肝损伤，表现为相对基线10倍以上的氨基转移酶的升高，并且没有其他明确的肝损伤原因。缺氧性肝损伤的特征是血清氨基转移酶、INR急剧升高以及肾功能损伤。缺氧性肝损伤的原因主要是肝脏的供氧不足，这可能是由于血液中含氧量不足(低氧血症缺氧)、血流量不足(缺血性缺氧)或缺乏载氧能力(贫血性缺氧)，其中缺血性缺氧可由于静脉压力增加导致，亦可以由于动脉压下降引起，肝的小叶中心细胞特别容易缺氧，所以坏死多由此处开始。在ICU患者中，缺氧性肝损伤的发生率为1%～12%[12]。而其发生的主要原因是低血容量性或感染性休克、心功能衰竭及缺氧，其中感染性休克与住院期间的高病死率(可达80%以上)相关[13-14]。

3.2脓毒症 肝脏在细菌感染后的炎性反应中起着关键的作用，库普弗细胞可以清除血液循环中的细菌、摄取内毒素并通过释放炎性介质调节免疫反应。脓毒症时有许多因素可以导致肝功能不全的进展，其中最常见两个原因为缺氧性肝损伤及脓毒症相关性胆汁淤积。在感染性休克的初期，肝动脉灌注的减少可导致缺氧性肝损伤，由此导致肝细胞的直接损伤。此外，临床研究表明，在脓毒症时内脏耗氧量增加，造成其所占心输出量比例增加，影响了门脉系统的血流量，亦可造成肝脏的缺血缺氧性损伤[15]。另外，初期的损伤多由小叶中心开始，从而导致了这一区域的组织肿胀，也影响了血流量。

脓毒症相关胆汁淤积及肠黏膜通透性增加，作为脓毒症的并发症，可导致肠腔内毒素易位进入门静脉系统，从而激活库普弗细胞，分泌促炎性因子，如肿瘤坏死因子、白细胞介素1β、白细胞介素6及一氧化氮，此炎症过程使得肝细胞及胆管细胞摄取胆汁酸增加，减少了胆汁分泌[16]。同时，缺氧所致微血栓形成可引起肝微血管损伤，使细胞功能进一步恶化，反过来又增强了胆汁淤积，所以在临床上，对于存在胆汁淤积的脓毒症患者一定要想到脓毒症相关肝损伤的可能。然而，造成脓毒症患者高胆红素血症原因很多，例如免疫性溶血、药物引起的溶血、输血反应等，这使得胆红素在评价脓毒症患者肝功能时的价值受到了影响，而一些动态的方法(如ICG-PDR清除率)则可能更早、更准确地反映肝损伤[11,17]。

3.3药物 因为肝脏是药物代谢的主要场所，所以药物可能对肝脏造成损伤，但是这种损伤是比较少见的(发生率为1/1万～1/10万)[18]。在重症患者中，药物产生肝毒性的风险会增加，原因可能是重症应用的药物种类多，而且多种药物之间可能存在潜在的相互作用。此外，在原有其他原因引起的肝损伤时(如肝灌注障碍、脓毒症及肠外营养)，药物的药动学会发生改变，另外还有其他一些因素会影响药物的代谢，包括年龄、性别、合并症、遗传因素等[19]。

药物的直接毒性(剂量依赖性)和药物特异质反应是引起其肝毒性的两个主要机制。药物的特异质反应主要包括过敏性及中毒性因素，其对肝脏的不良反应与剂量无关，不可预测，不可人为重复。药物直接毒性产生的可能原因如下：在代谢的第一阶段，药物经细胞色素P450系统代谢后可能产生高活性的氧基团，甚至比原药物的毒性还要大；而在第二阶段，葡萄糖醛酸、硫酸及谷胱甘肽的消耗可导致肝细胞的坏死。在细胞学水平，药物引起肝细胞损伤的机制包括：破坏细胞膜；抑制药物代谢的细胞通路；导致细胞内的肌动蛋白断裂或转运泵异常，致使胆汁淤积、黄疸；抑制线粒体的功能，造成高活性的氧基团、脂肪堆积，以致细胞死亡[20]。

在重症患者中，通常通过常规的肝功能生化检查来检测药物性肝细胞损伤，虽然目前尚无统一的标准，但由美国药物性肝损伤协作网提出的标准为：氨基转移酶(ALT、AST)超过正常上限5倍以上；ALP超过正常上限2倍以上；血浆胆红素超过正常上限2.5倍以上，同时伴有ALT、AST及ALP的升高[21]。以上肝细胞损伤的检测并不能完全反映严重的肝功能损伤，肝功能损伤是在肝细胞损伤的同时伴有合成功能的障碍，如血清白蛋白降低、乳酸增高、INR增高。严重的肝功能损伤表现为急性肝衰竭(合成功能障碍伴有肝性脑病)，虽然其发生率不高，但有致命的危险，急性肝衰竭在停药后也许可以改善，但也有一部分患者需要进行肝移植[22]。临床上主要有四类药物会造成肝衰竭以致进行肝移植：对乙酰氨基酚、抗结核药物、抗癫痫药物及抗生素[23]。

3.4肠外营养 轻度肝损伤经常发生于婴儿及全肠外营养治疗的成人。虽然目前尚无确切的证据，肠外营养相关的肝毒性可能与肝脏胆汁酸转运异常以及参与细胞凋亡通路的基因表达的改变有关[24]。在一项针对3000多例危重患者的前瞻性研究中，Grau等[25]发现，接受全肠外营养的患者比接受肠内营养的患者更容易发生急性肝损伤。

4 临床启示

针对ICU患者的肝损伤，最重要的是要早期诊断和查明病因。主要处理措施如下：辨明肝损伤的类型，包括肝细胞损伤、胆汁淤积和混合型；进行临床生化检查和肝脏超声；维持足够的组织灌注、水及电解质平衡；在存在感染时，尽早开始抗生素治疗；停止应用肝毒性药物。

也有研究对于ICU患者肝损伤的预防措施进行了评价。一项大型试验对于ICU患者的胰岛素强化治疗进行了评价，Mesotten等[7]认为胰岛素强化治疗可以减少重症患者的胆汁淤积。对于肠外营养引起重症患者的肝损伤方面，也有学者提出，微量元素和宏量营养素应该同时应用，由于ω-6脂肪酸会诱导炎性反应，所以富含ω-3的脂肪乳应该更广泛地应用于临床，但效果还需要更多的临床试验进行验证[26]。肠外营养的起始时间也很重要，在最近一项随机研究中，对早期和晚期进行肠外营养的重症患者进行了比较，晚期开始组患者的血清胆红素水平升高更加明显，但相对于早期开始组的患者恢复更快，且并发症少[27]。在大多数情况下，除了停止使用可疑药物并提供一般支持治疗外，药物引起的肝损伤并没有特别有效的治疗方法，但是也有一些原因引起的肝损伤可以应用特定的方法治疗，例如对乙酰氨基酚造成的肝损伤可以使用N-乙酰半胱氨酸治疗，丙戊酸钠诱发的肝损伤可以使用静脉注射左旋肉碱治疗[28-29]。

N-乙酰半胱氨酸在急性肝衰竭的治疗中，应用范围越来越广。最近的研究发现，在非对乙酰氨基酚相关的肝损伤患者中，静脉注射N-乙酰半胱氨酸可以减少感染性脑病的发生[30]。在急性肝衰竭患者中，INR的升高和(或)血小板计数下降不一定伴有出血的风险，所以除非患者需要进行侵入性操作或有活动性出血，否则应尽量避免应用血小板、新鲜冰冻血浆等血制品，单独应用新鲜冰冻血浆并不能充分纠正凝血功能障碍，反而容易增加患者容量超负荷以及输血相关性急性肺损伤的风险[31]。

在今后的研究应中，应该把重点放在如何预防危重患者出现肝损伤的方面，近期有在体动物研究的结果显示，一氧化氮在其中起着调节作用，阿片样物质可以通过诱导一氧化氮合酶的表达以及延迟一氧化氮合酶的失效来减少肝损伤[32-33]。然而，这些结果还需要更多的临床研究来进一步证实。

5 小 结

获得性肝损伤在重症患者中发生率很高，并且影响预后，主要原因包括休克、脓毒症、药物和肠外营养。合成功能障碍会使得肝损伤变得复杂，并且导致全身并发症及急性肝衰竭。尽管特异性不高，但是常规实验室生化指标(如氨基转移酶、胆红素、INR、凝血因子Ⅴ)对于肝损伤的诊断是有帮助的，但对于肝功能的评价方面作用有限。新的动态检测技术可能在未来对于急性肝损伤或肝功能障碍的诊断意义更大。目前，支持治疗仍然是大多数患者的主要治疗方法。

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