白细胞介素22在肝炎发病机制中的作用研究进展

周宏华(综述)，向晓星(审校)

(扬州大学医学院 苏北人民医院消化内科，江苏 扬州 225009)

CD4+T细胞具有抗原识别特异性，是主要组织相容性复合物Ⅱ类分子限制性T细胞。随着国内外对其研究的不断深入，迄今已发现数个亚群：辅助性T细胞(helper T cell，Th)1、Th2、Th9、Th17等。正常情况下，它们之间互相调控，使机体处于平衡状态。Th22以高水平分泌白细胞介素22(interluekin 22，IL-22)为特点。当然，IL-22不仅可以由Th22分泌，而且也可以由Th17、自然杀伤细胞等产生，并且以肝脏、皮肤等组织细胞为主要靶细胞。IL-22不仅在抗感染免疫等过程中发挥作用，更在肝炎的发病机制中承担着重要的免疫病理作用。该文将阐述Th22及其细胞因子IL-22的生物学特点，重点概述IL-22与肝脏疾病关系的研究现状。

1 Th22的研究概况

Duhen等[1]和Trifari等[2]于2009年独立报道了一群高分泌IL-22的人CD4+T细胞亚群，此细胞亚群不表达维甲酸相关孤核受体γt或人类转录因子，也不分泌其他T细胞亚群的特征性细胞因子，如IL-17、IL-4或γ干扰素，但表达趋化因子受体4(CC chemokine receptor 4，CCR4)、CCR6及CCR10，且发现它的关键转录因子为芳香烃受体，分泌IL-22、肿瘤坏死因子α、IL-26、IL-23等细胞因子，但通过细胞因子IL-22实现其主要的功能作用。Eyerich等[3]在健康成人血液的记忆性T细胞中发现一群表型分子为CCR4、CCR6、CCR10，且能够分泌IL-22的细胞，将其命名为“Th22”，且通过实验确定Th22是一个终末分化及独立稳定的T细胞谱系。

Th22除了分泌IL-22这个效应因子外，还分泌一些生长因子和趋化因子。例如，其分泌的成纤维细胞生长因子，如成纤维细胞生长因子1、成纤维细胞生长因子5、成纤维细胞生长因子10对细胞扩增、血管修复及创口愈合等起促进作用。另外，其分泌趋化因子配体7、趋化因子配体15和趋化因子配体23等多种趋化因子，使内皮细胞增殖、迁移，加快血管的形成[4]。值得注意的是，Th22通过对角质形成细胞作用，使其分泌T细胞趋化因子9、T细胞趋化因子10和T细胞趋化因子11来招募T细胞发挥促炎作用；同时，Th22培养上清还可诱导补体经典激活途径和旁路途径中的因子活化，启动补体的应答通路。这些研究结果说明，Th22可能具有促进机体固有免疫和适应性免疫应答的作用[3]。

2 IL-22的研究概况

2000年，IL-22由Dumoutier等[5]首次发现，IL-22为IL-10细胞因子家族成员之一，是Th22、Th17等活化后的重要效应分子，由179个氨基酸构成，其氨基酸与IL-10有22%的同源性。IL-22分子的179个氨基酸中前33个氨基酸被认为起信号肽作用；IL-22 N末端氨基酸分析结果表明，成熟IL-22蛋白序列起始于第34个氨基酸，所以成熟IL-22蛋白分子是由145个氨基酸组成。IL-22似乎并不影响T细胞或肥大细胞的增殖，然而它可激活系膜细胞中JAK-STAT3信号通路，诱导组织细胞的多种基因表达上调，这些基因涉及组织重塑、血管生成、趋化细胞因子生成、纤维化形成等。

IL-22为一个螺旋形的二级结构，IL-22受体(IL-22R)属于Ⅱ型细胞因子受体家族，由跨膜的IL-22R1和IL-10R2复合体构成[6]。IL-22的信号转导需要通过IL-10R2和IL-22R1组成的异二聚体才能进行，当该受体活化时，可激活下游的JAK-STAT信号通路[4]。此外，IL-22还可诱导p38、JNK等通路的活化。IL-22结合的特异性依赖于IL-22R1，IL-22R1一般表达于非免疫组织(如皮肤、肝、结肠、肾、胰腺)中，免疫细胞表面则缺少表达。然而，IL-10R2主要介导细胞内的信号转导，广泛地表达于各类免疫细胞(T细胞、B细胞、自然杀伤细胞)，但在骨髓、外周血单个核细胞、胸腺或脾脏都未检测到IL-22R，静息或激活的淋巴细胞也不表达IL-22R[6]。IL-10R2与IL-22的亲和力显著地高于IL-22R1与IL-22的亲和力，可以中和IL-22在体内的作用[7]。综上可知，IL-22虽然由免疫细胞产生，但对它们并不起作用，而是能够调节一些特定组织细胞，特别是上皮细胞的功能。

IL-22的分泌受多种因素的调控，IL-6、IL-9、IL-23以及IL-1β均可刺激T细胞产生IL-22，芳香烃受体的激动剂β-萘黄酮和6-甲酰吲哚咔唑也可以促进IL-22的产生；然而转化生长因子β却有显著地抑制IL-22分泌的作用[2]。诸多研究已表明，IL-22在类风湿关节炎、克罗恩病、银屑病等疾病中表达水平增高，在结节病、系统性红斑狼疮等疾病中表达水平降低[8]。因此，IL-22可能在多种炎症性疾病或自身免疫性疾病中扮演保护性或致病性的双重角色。例如，IL-22 mRNA在类风湿性关节炎患者的滑膜组织及滑液的单核细胞中表达水平显著地上调，同时IL-22R1 mRNA在滑膜中也显著地上调[9]；银屑病患者血液中的IL-22水平显著地高于正常人，皮损区的IL-22 mRNA表达水平也显著地升高[10]。

3 IL-22在肝炎发病机制中的作用研究

IL-22的受体复合物仅表达于一些特殊组织，例如肝、皮肤、胃肠道和肺，近年来它们已经成为研究者们研究的重要对象。肝脏作为人体免疫系统中一个重要的免疫器官，有着特殊的解剖结构(肝动脉及门静脉的双重血供)和免疫相关性细胞，并且为细胞因子、补体、急性反应蛋白提供作用场所。因此，肝脏在免疫应答、免疫调节及免疫耐受中发挥重要作用。随着对CD4+T细胞研究的深入，Th22分泌产生的IL-22对肝炎时肝细胞的多重作用也逐渐被大家所认识。

3.1IL-22与急性肝损害 Zenewicz等[11]研究证实了在刀豆蛋白A(concanavalin A，ConA)急性肝炎中IL-22水平显著增加，并对肝细胞具有保护作用，具有组织修复的潜力，但其具体机制尚不明确。在ConA小鼠肝炎模型中，IL-22 mRNA以及IL-22显著地表达，IL-22中和抗体可以减少STAT3信号的活化并且加重肝损伤，但是当给予重组IL-22后可以减轻肝损伤[12]。同时发现，IL-22缺乏的小鼠极易诱导产生ConA急性肝炎，当向模型小鼠体内注入分泌表达IL-22的Th17后导致谷丙转氨酶及谷草转氨酶水平下降，可见IL-22具有阻止肝损害进一步发生和发展的作用。Park等[13]最近也证实了肝内特异性表达IL-22的转基因小鼠对其诱导的ConA肝炎具有抵抗力，且IL-22的高表达加速了肝部分切除后肝细胞的再生。综上可知，IL-22是肝细胞的一个存活因子，对ConA等毒性物质诱导的肝损伤具有预防作用。

Xing等[14]研究发现，IL-22对D-半乳糖胺及脂多糖诱导的小鼠急性肝损伤模型有保护作用。根据其降低血清丙氨酸转氨酶、总胆红素以及改善肝脏组织学的迹象，可知重组人类IL-22可有效地阻止小鼠严重的肝损害，显著地降低小鼠肝衰竭病死率。此外，IL-22治疗还降低了肝脏丙二醛的水平,升高了还原型谷胱甘肽水平。IL-22的保护作用主要是由于抗氧化、抗炎以及抑制肝细胞凋亡，其机制可能与上调表达红素氧合酶1、氧化还原因子1以及显著增强STAT3的激活有关。另外，由于IL-22明确影响组织细胞反应，而不直接作用于免疫应答，IL-22可能是理想的治疗肝损伤的工具。

Dumoutier等[15]发现在人类肝脏癌细胞株中，IL-22能够诱导急性期蛋白质，如血清淀粉样蛋白A、α1-抗凝乳蛋白酶和结合珠蛋白mRNA的表达。而且，通过检测发现在注射IL-22的小鼠肝脏中血清淀粉样蛋白A的mRNA表达显著地增加。这提示IL-22参与了体内炎性反应。Brand等[16]通过IL-22刺激肝细胞，研究肝细胞内信号转导变化时发现，IL-22在体外试验中促进了肝细胞分泌IL-6及肿瘤坏死因子α，而IL-6和肿瘤坏死因子α是肝部分切除后启动、促进肝细胞再生最为主要的细胞因子之一，由此可见IL-22间接促进肝细胞的修复再生。Ren等[17]研究得出，虽然在70%肝切除术注入外源性的IL-22并不会增加肝细胞的增殖能力，但是在之前若加入IL-22的抗体会显著地降低肝细胞的增殖，说明IL-22可能通过增加肝细胞的增殖来促进肝细胞的再生。

3.2IL-22与酒精性肝炎 Ki等[18]制作了酒精喂养小鼠导致脂肪肝和肝损伤的模型，当注射含IL-22基因的腺病毒后，发现其能阻止酒精诱导的肝细胞脂肪变性，减轻酒精性肝炎症状，而去除STAT3能使IL-22丧失对酒精性肝损伤的保护作用。此外，Xing等[14]联合应用酒精、高脂饲料以及碳酰铁诱导大鼠酒精性肝炎模型，结果显示，IL-22治疗可显著地降低血清转氨酶、总胆固醇以及三酰甘油水平，在一定程度上改善组织病理学变化，显示出IL-22对肝脏的保护作用，其可能机制是IL-22通过下调脂质合成相关转录因子，抑制三酰甘油合成酶以及胆固醇代谢酶的表达，从而降低酒精诱导的血脂升高。Yang等[19]的实验结果也证实了此观点。另一方面，IL-22可能通过诱导肝细胞抗凋亡蛋白以及抗氧化因子的表达促进肝细胞的存活[20]。综上可知，IL-22在酒精性肝炎中能上调抗氧化剂、抗凋亡基因及抗菌基因的表达，下调脂质合成相关转录因子，且可激活肝内STAT3信号通路，减轻酒精性肝脏损伤和肝内氧化应激状态，提示IL-22可以作为治疗酒精性肝炎的潜在药物。

3.3IL-22与乙型病毒性肝炎 Zhang等[21]通过检验IL-22在乙型肝炎病毒(HBV)转基因小鼠体内对肝炎疾病的调节作用研究，发现在HBV转基因小鼠注射单位剂量IL-22可以增加肝脏炎症基因表达,其并没有直接抑制病毒复制。当把HBV免疫小鼠的脾细胞注射到HBV转基因小鼠中，同时注射IL-22中和抗体，随后肝损伤的严重程度显著地减轻。但当HBV免疫小鼠的脾细胞与IL-22同时注射时可使肝脏淀粉样蛋白A、α抗糜蛋白酶和血清谷丙转氨酶升高，提示肝脏炎症加剧。

IL-22到底是发挥抗炎效应还是促炎效应？Zhang等[21]进一步研究推测认为，在HBV感染时，IL-22通过促进肝脏细胞的增殖和抑制肝脏细胞凋亡来抑制肝炎和保护肝细胞，但同时又通过招募非抗原特异性炎症细胞来促进炎症发生和进展，但后者强于前者，最终表现为促炎作用。

4 小 结

Th22为新型的辅助性T细胞亚群，其分泌的细胞因子IL-22是近年来基础医学研究的热点。目前对于它在肝脏疾病中发挥的功能作用研究尚处起步阶段。但诸多实验可以肯定的是在急性肝炎疾病(如ConA性肝炎)，炎性刺激导致IL-22的大量产生，升高的IL-22能促进肝细胞增殖和提高肝细胞的存活率，在短期内起着抗炎和保护肝细胞的作用。另外，IL-22可显著地改善酒精性肝炎血清学及病理学变化。而IL-22在乙型肝炎病毒感染的小鼠模型中促进肝脏炎症发生及发展。因此，深入研究IL-22细胞的分化、生理和病理功能、调控机制以及与肝炎时肝细胞之间的相互作用关系是很有必要的，为多角度认识及预防治疗肝炎提供新思路。

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