视黄醇结合蛋白4与2型糖尿病胰岛素抵抗的相关性研究进展

梁碧瑜，何玉清，丁元林(综述)，黄汉伟(审校)

(1.广东医学院，广东 湛江 524000； 2.广东医学院医学系统生物学研究所，广东 东莞 523808； 3.广东医学院流行病与卫生统计学教研室，广东 东莞 523808； 4.中山市陈星海医院内分泌科，广东 中山 528415)

2型糖尿病(diabetes mellitus type 2，T2DM)以慢性血糖水平升高为主要特征，是主要由胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足引发的代谢紊乱综合征。视黄醇结合蛋白4(retinol binding protein 4,RBP4)作为一种脂肪细胞因子，不仅干扰机体的糖代谢和脂代谢过程，而且直接或间接负性调节胰岛素信号转导通路致胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)，促进T2DM的发生。现通过查阅相关文献，对RBP4在T2DM发生、发展中的作用机制及其相关性研究进展予以综述。

1 RBP4概述

RBP4基因位于染色体10q23～q24区域，含有6个外显子和5个内含子。RBP4属于视黄醇结合蛋白家族成员，是一种单一肽链的疏水性蛋白质，由184个氨基酸组成，相对分子质量为21×103[1]。血浆RBP4主要由肝脏合成和分泌，其次是脂肪组织[2]。此外，RBP4还广泛地分布在人体血清、脑脊液、尿液和其他体液中。RBP4是视黄醇的特异性运载蛋白，在体内负责将血浆中的视黄醇从肝脏转运至周围靶组织以实现其细胞内的转运代谢，并协助视黄醇发挥正常的生理功能[3]。

2 RBP4与T2DM的相关性研究

2.1RBP4与IR Yang等[2]在脂肪组织剔除了葡萄糖转运子4基因的小鼠模型中发现，脂肪组织中血清RBP4水平相应升高，鉴定出RBP4作为一种新的脂肪因子参与了IR。此后，Graham等[4]也发现，肥胖或超重的T2DM人群中血清RBP4水平升高，且较其他脂肪细胞因子或炎性因子更能反映胰岛素敏感性的改善。Shaker等[5]进一步发现T2DM患者血清RBP4水平与肝脏脂肪堆积及稳态胰岛素评价指数等IR因子密切相关，影响肝脏胰岛素敏感性。Hammarstedt等[6]发现，胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物(如吡格列酮)能够降低2型糖尿病患者体内RBP4的表达水平，改善IR。

2.2RBP4与糖代谢、脂代谢障碍 Ribel等[7]通过口服葡萄糖耐量试验发现，升高的RBP4水平可降低胰岛素诱导的葡萄糖利用率，影响外周葡萄糖处置指数，导致糖代谢紊乱。Park等[8]荟萃分析了1406例T2DM患者，发现血清RBP4水平和空腹血糖、空腹胰岛素及糖化血红蛋白等糖类代谢指标密切相关。Tan等[9]发现，抗RBP4低聚糖的干预，能抑制肝脏RBP4信使RNA的表达，增强脂肪组织葡萄糖转运子4的表达并减少肝脏磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶生成，抑制肝糖原输出，改善糖耐量、高胰岛素血症和高血糖。此外，T2DM患者常合并脂质代谢障碍。Wang等[10]发现,T2DM患者血清RBP4水平的升高与三酰甘油和胆固醇呈正相关。升高的RBP4浓度可通过其细胞表面受体视黄酸刺激因子6介导的Jak激酶(just another kinase，JAK)/信号转导及转录激活因子(signal transducer and activator of transcription，STAT)级联反应影响脂质代谢[11]。T2DM患者血清RBP4可降低血清极低密度脂蛋白胆固醇水平，促进三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇和小分子高密度脂蛋白的生成，易导致动脉粥样硬化的发生[12-13]。Broch等[14]发现，RBP4通过促进肝脏三酰甘油的合成和低密度脂蛋白胆固醇释放入血，降低胰岛素敏感性。此外，非诺贝特可显著抑制脂肪组织RBP4信使RNA的表达，同时降低血清三酰甘油水平，从而改善脂代谢异常患者的IR[15]。

3 RBP4在T2DM IR中的作用机制

胰岛素与胰岛素受体结合后，激活胰岛素受体磷酸激酶，导致胰岛素受体的自磷酸化。在此过程中，胰岛素受体底物1(Insulin receptor substrate 1，IRS-1)的磷酸化在胰岛素信号转导中起重要作用，不仅通过Ras-丝裂原活化蛋白激酶(Ras-mitoagen-activated protein kinases,Ras-MAPK)信号途径对细胞核内的丝裂反应进行调控，还可以通过激活磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidyl inostiol 3-Kinase,PI3K)活化磷脂酰肌醇依赖蛋白激酶1，其磷脂酰肌醇依赖蛋白激酶1可以使蛋白激酶B磷酸化，从而影响葡萄糖运转子4的合成、分泌、移位。研究表明，RBP4主要通过活化c-Jun氨基端激酶(c-Jun amino-terminal kinase，JNK)、核因子κB抑制IκB激酶(IκB kinase，IKK)、胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)及细胞因子信号转导抑制因子3(suppressor of cytokine signaling，SOCS-3)等，作用于胰岛素受体/IRS/PI3K/Ras/MAPK等信号分子或环节，影响下游基因表达，调节胰岛素信号转导，导致IR，从而发生T2DM[16-18]。

3.1JNK信号通路 研究发现，RBP4可激活脂肪组织中巨噬细胞的JNK信号途径，诱导巨噬细胞产生白细胞介素6、肿瘤坏死因子α等促炎因子，激活脂肪组织的炎性信号通路，引起IRS在丝氨酸307位点磷酸化，阻碍正常的酪氨酸磷酸化，导致IR[16,19]。巨噬细胞中激活的JNK通路可以引起高脂饮食喂养的小鼠发生肥胖，并且出现高血糖、高胰岛素血症、葡萄糖耐量及胰岛素敏感性下降等[20]。此外，过多的营养物质和异常代谢产物会对内质网形成应激压力，JNK信号通路活化后将这种应激压力转换成炎性效应，影响IRS和胰岛素受体的结合，从而导致IR[21]。

3.2IKK信号通路 RBP4血清水平的升高，主要是通过Toll样受体4激活巨噬细胞产生促炎因子引起脂肪细胞IR[16]。Toll样受体4通过炎症和免疫反应激活IKK，IKK是炎症过程关键调节因子——核因子κB的激活物。一方面，激活的IKK直接增加IRS丝氨酸磷酸化，抑制胰岛素信号传递；另一方面，激活的IKK使IκBα降解，进而使核因子κB转位，上调炎性反应介质(如肿瘤坏死因子α、白细胞介素6)的表达水平，进一步通过SOCS-3、JNK、IKK形成一种低度的炎性信号环境，加速IR的发生[22-23]。此外，RBP4还可能通过增强机体氧化应激参与IR[24]。Farjo等[25]发现，RBP4激活还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷氧化酶，产生氧自由基超氧化物，促进炎性信号途径，直接活化核因子κB，参与IKK信号通路。RBP4激活IKK信号转导途径活化核因子κB，还可启动胞嘧啶诱导的细胞凋亡途径，调节胰岛β细胞的凋亡，这种调节过程可能会破坏胰岛的完整性和功能，导致胰岛素的分泌不足[26]。

3.3JAK2-STAT5信号通路 JAK2-STAT5信号转导过程是细胞膜上的细胞因子受体与相应的配体结合，导致JAK2活化，激活酪氨酸磷酸化，进而激活其下游的信号蛋白分子STAT5，从而进行胞内信号转导[27]。Berry等[18]发现，RBP4表面细胞受体视黄酸刺激因子6与细胞间视黄醇-RBP4复合物结合后，通过JAK2-STAT5途径诱导脂肪和肌肉组织中SOCS-3的生成。SOCS-3作为胰岛素信号通路的抑制因素，可负反馈调节细胞因子激活的JAK-STAT途径，SOSC-3通过其SH2区域在磷酸酪氨酸960位点竞争性与胰岛素受体结合，阻止STAT5b结合到胰岛素受体上，从而抑制了胰岛素转录因子的活化，减弱胰岛素信号途径[28]。另外，SOCS-3还能直接抑制胰岛素诱导的IRS-1的酪氨酸磷酸化，导致IR[29]

3.4ERK1/2信号通路 JNK、IKK及SOCS-3开启的信号途径均通过IRS1-PI3K-Akt阻碍胰岛素信号的转导，这与Yang等[2]发现RBP4可能通过抑制PI3K活性和IRS-1酪氨酸磷酸化，影响肌肉组织中胰岛素信号转导是一致的。然而，Ost等[17]发现，在体外对IR的脂肪细胞进行RBP4及其抗体干预后，RBP4可阻止胰岛素刺激IRS-1丝氨酸在307点位磷酸化，进而增加IRS-1酪氨酸磷酸化的半数有效浓度，减少ERK1/2的磷酸化，提示RBP4可能通过干预IRS-1-Ras-MAPK信号转导通路参与IR。

4 展 望

RBP4可能通过参与多个信号通路的调控，导致IR，促进T2DM的发生、发展。然而，T2DM是由多种基因和蛋白相互作用的复杂性疾病，各信号通路的交叉联系与相互作用机制尚不清楚，这可能成为研究T2DM机制的新热点。因此，对RBP4的深入研究，期望为探究T2DM的发病机制提供更多的理论依据；降低血清RBP4水平、干预RBP4信号转导通路，可望成为治疗糖尿病的新思路。

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