中药防治肿瘤放疗化疗后白细胞减少症研究进展

何秀丽，黎光强，陈 林,

(1.湖北医药学院附属太和医院，湖北 十堰 442000；2. 湖北医药学院 药学院，湖北 十堰442000)



中药防治肿瘤放疗化疗后白细胞减少症研究进展

何秀丽1，黎光强2，陈 林1,2

(1.湖北医药学院附属太和医院，湖北 十堰 442000；2. 湖北医药学院 药学院，湖北 十堰442000)

放化疗是目前临床上治疗各种恶性肿瘤的重要治疗手段之一, 放化疗对骨髓的毒性反应以及由此造成的白细胞下降已成为影响临床疗效的突出问题。近年来中药在治疗肿瘤放疗化疗后白细胞减少症方面的研究取得了重要进展。就中药有效成分、复方制剂升高白细胞的研究进展进行综述。

中药有效成分；复方制剂；肿瘤放疗化疗；白细胞减少症；研究进展

白细胞是由粒细胞、淋巴细胞、单核细胞等组成。通常所说的白细胞减少主要的是指粒细胞减少，如果减少程度过于明显，在机体完全或基本丧失抵抗力的状态下，细菌就可能迅速扩散进入血液引发败血症，甚至威胁生命。白细胞减少症一般伴有头晕、乏力、四肢酸软、食欲减退、低热、失眠等非特异性症状。粒细胞缺乏症起病多急骤，常有高热、寒战、头痛、疲乏或极度衰弱。对放化疗中白细胞降低的恶性肿瘤患者来说, 首先需要解决的问题是如何升高白细胞。在治疗白细胞减少的过程中, 不少中药及其有效组分被证明具有促粒系造血、升高白细胞等作用。

1 中药有效成分升高白细胞研究进展

1.1 多糖升白作用

1.1.1 枸杞多糖 枸杞多糖(LBP)是枸杞子的主要活性成分，周志文等[1]研究证明枸杞多糖对正常小鼠红系造血及集落刺激因子的产生有一定的促进作用, 可促进正常小鼠骨髓造血干细胞增殖,增加骨髓粒单系祖细胞(CFU-GM)数量, 促进CFU-GM向粒系分化。龚海洋等[2]通过X-射线放射治疗和卡铂化疗引起的小鼠骨髓抑制的模型,观察了枸杞多糖对放、化疗引起的小鼠骨髓抑制的治疗作用，结果证明LBP能够促进放、化疗引起的小鼠骨髓抑制造血功能的恢复。

1.1.2 银耳多糖 徐华丽等[3]观察到中、大剂量TSP能对抗CTX和X射线所致外周血白细胞和骨髓有核细胞减少,小剂量TSP亦有明显对抗作用, 虽然外周血白细胞一直未回升到药前水平, 表明TSP能促进外周血象的回升，对CTX或X射线照射小鼠外周血白细胞减少具有明显的升白细胞作用，对提高肿瘤患者放化疗后的免疫力以及TSP的深度开发都具有重要意义。

1.1.3 香菇多糖 商捷等[4]研究发现香菇多糖能提升X射线照射和环磷酰胺致小鼠的外周血白细胞总数、血小板数量、血红蛋白含量和骨髓有核细胞总数,还可使外周血及骨髓白细胞分类趋于正常, 减轻X射线照射和环磷酰胺注射所造成的骨髓抑制作用,并使胸腺、脾脏指数升高,而且可以提升盐酸阿糖胞苷致家兔的外周血白细胞、血小板数量和血红蛋白含量, 并使外周血及骨髓白细胞分类趋于正常, 减轻盐酸阿糖胞苷所造成的骨髓抑制, 并使胸腺、脾脏指数升高。

1.1.4 山茱萸多糖 杨东旭等[5]利用环磷酰胺腹腔注射造成小鼠白细胞减少症模型, 用多糖小、大两个剂量灌胃给药, 不同时间检测小鼠外周血象、胸腺系数、脾脏系数、骨髓有核细胞数及DNA含量。结果发现山茱萸多糖可明显升高模型小鼠的WBC、RBC、Hgb、PLT及骨髓有核细胞数和DNA含量，证明山茱萸多糖对白细胞减少症模型小鼠有明显作用，其作用与改善骨髓造血功能有关。

1.1.5 土党参多糖 姚佳等[6]给小鼠腹腔注射环磷酰胺，建立白细胞减少模型，以高、中、低3个不同剂量的土党参多糖分别灌胃给药，测定外周血象、脏器指数、骨髓DNA，证实土党参多糖对环磷酰胺所致小鼠白细胞减少症有升高白细胞和促进小鼠骨髓造血功能的作用。

1.1.6 人参多糖 陈岩菊[7]通过对248例放疗病人分组观察, 证明人参多糖是一种免疫增强剂，有明显的升白细胞作用, 与放疗同时应用, 能够减小放疗的毒副作用, 预防白细胞减少使病人顺利地完成治疗。

1.1.7 当归多糖 王莎莉等[8]对当归多糖经口服给药对NH小鼠的免疫活性和造血功能影响的初步研究,结果表明当归多糖能显著升高外周血红蛋白, 并能促进60Co射线照射后小鼠内源性脾结节生成及骨髓细胞DNA合成, 从而刺激脾脏和骨髓造血功能。张晓君[9]在当归多糖调控造血机理的研究中发现, 当归多糖在体外能显著刺激CFU-GM的增殖, 通过当归多糖诱导制备的人胸腺细胞、脾细胞、骨髓基质细胞条件培养液能明显促进CFU-GM增殖, 表明当归多糖可能通过直接或间接途径促进淋巴细胞和造血微环境中的基质细胞合成和分泌GM-CSF或GM-CSF样物质, 进而促进粒单系血细胞的生成。

1.2 生物碱升白作用

1.2.1 小檗胺 林传荣等[10]研究中，分别予以升白安(23例)及鳖肝醇、利血生(34例)治疗, 结果提示前者有效率为91.3 % ,后者为58.5% ,表明升白安是安全有效的升白细胞药物。

1.2.2 去甲斑蝥素 现代药学研究表明，其主要药用成分是斑蝥素，主要用于治疗肝癌、食管癌及胃癌。去甲斑蝥素(norcantharidin,NCTD)为斑蝥素的衍生物，是我国首先合成的具有较强抗肿瘤活性和独特升高白细胞作用的新型抗肿瘤药物。其明显增强了抗癌效果，并显著降低了斑蝥素对人体的毒副作用[11]。

1.2.3 苦参总碱 苦参素主要化学成分为苦参总碱，是从豆科槐属植物苦参中分离出来的生物碱。苦参素(氧化苦参碱)是一类具有苦参次碱-15-酮基本结构的化合物,乌庆超等人[12]通过小鼠动物实验证明, 苦参素能增加小鼠骨髓粒系造血功能, 使CFU-GM数明显升高，白细胞减少症的发病与放化疗的生物损伤、免疫介导的破坏及与细胞因子降低相关。研究显示,苦参素注射液治疗白细胞减少症有效率达94.6%。陈昌南[13]研究发现苦参素干预治疗肿瘤化疗引起的白细胞减少及肝功能损伤有显著疗效，同时能提高生存质量，而且未出现严重的毒副反应。

1.2.4 千金藤素 千金藤素(cepharathine,CH)是一种双苄基异喹啉类生物碱，是从防己科千金藤属植物中提取分离出来的，其具有消炎、抑菌、调节免疫功能等作用。李洁等[14]研究证明千金藤素预防和治疗均可对抗化疗药引起的白细胞降低作用，具有良好的化疗减副作用，CH在体内和体外均可促进骨髓CD34+造血干细胞的增值，与化疗药同时应用可使肿瘤减小。

1.3 皂苷升白作用

1.3.1 地黄苷 地黄苷A为地黄中有效化学成分, 有研究表明可以升高模型小鼠的白细胞数和血小板数及红细胞数, 增加小鼠体重, 能够对抗环磷酰胺所致外周白细胞减少，地黄苷A能促进骨髓造血功能和外周血白细胞增殖, 增强机体免疫, 对白细胞减少症模型小鼠具有明显治疗作用[15]。

1.3.2 绞股蓝皂苷 绞股蓝含多种皂苷, 化学结构类似于人参皂苷, 治疗放化疗引起的单纯白细胞减少疗效较好, 对全血减少的疗效尚不理想[16]。 另有研究表明, 绞股蓝皂苷具有升高白细胞作用，能防治环磷酰胺或60Co照射所致小鼠低白细胞血症,并在150～300mg/kg剂量时,升白效应与剂量呈正相关[17]。

1.4 挥发油升白作用

1.4.1 莪术油 邢茂[18]研究发现ERC61单纯预防给药的高剂量组能预防白细胞数和脾指数降低, 但不能预防骨髓有核细胞数降低; ERC61单纯治疗给药的高剂量组能显著升高白细胞数、骨髓有核细胞数和脾指数, 升高率分别达141%、77%、34%, 低剂量组单纯治疗也能显著升高白细胞数, 升高率达102%。

1.5 其它

1.5.1 茜草双酯 张肇和[19]研究发现慢性苯中毒及环磷酸胺、长春新碱、更生霉素、6-MP等化疗时所致白细胞减少, 应用茜草双酯, 显示升白效应提高, 连续使用可使化疗疗程顺利完成。茜草双酯合并其他升白药如维生素B，利血生鳖肝醇等一起使用, 升白效应明显。可能茜草双酯与这些药物有协同作用。吴德政[20]在狗的体内中研究了口服茜草双酯后的药代动力学特性及其与升白作用的相应关系,结果证明, 药物在2～5mg/kg即有轻度升白作用; 10～22mg/kg升白作用最强，Cmax和AUC均与升白作用幅度密切相关。蔡冠华等[21]通过大量临床资料观察，发现茜草双酯能有效升白，对化疗所致白细胞降低升白效果肯定, 总有效率85%，服药过程中无任何不良反应,对心肝肾功能无影响,对脾功能亢进所致白细胞减少症无效。

1.5.2 叶绿素铜钠盐 肝血宝(叶绿素铜钠盐)系天然中药制剂，具有升血、抗细胞突变、抗肿瘤、抗衰老等多种功效。王章阳[22]研究认为主要是通过提高交感神经的兴奋性，并在肝脏与肾上腺功能的参与下使嗜中性粒细胞从骨髓释放。已有报道认为叶绿酸具有升高血液超氧化物岐化酶的作用，从而清除自由基，减少对造血细胞的毒性[23]。肝血宝(叶绿素铜纳盐)治疗各种原因引起的白细胞减少症，疗效可靠，有效率达89.44%[24]。

1.5.3 咖啡酸 倪建林[25]研究证明咖啡酸通过刺激巨核细胞成熟, 增加巨核细胞总数，促进粒细胞增殖、分化、成熟和释放及抗氧化、抗细胞凋亡作用, 来升高白细胞。另外咖啡酸还具有升高血小板和提高凝血因子功能等多作用靶点, 在升高白细胞的同时,也预防因血小板减少引起的出血,安全高效。

1.5.4 茶色素 在严龙菊[26]的研究中，给治疗组口服茶色素，对照组口服利血生20mg，鲨肝醇 100mg ，每日3次，30天为1疗程, 每疗程完成时, 采指血查白细胞计数及分类，证实了茶色素具有促进白细胞增生和减少多种原因造成白细胞破坏作用，既有升粒细胞作用, 减少感染发生率，又有升淋巴细胞作用，提高细胞免疫功能，更适用于治疗粒细胞减少症。

1.5.5 东阿阿胶 郑筱祥等[27]研究发现不同剂量的东阿阿胶均有明显的升白作用，与环磷酰胺抑制模型组相比,东阿阿胶给药后骨髓细胞的增殖指数、造血干细胞的百分率均增加, 而造血干细胞及骨髓全部细胞的凋亡比例减少; 外周血细胞固子IL-3和GM-CSF的分泌均明显增加，对环磷酰胺所致的白细胞减少具有明显的促进升白作用。

2 中药复方制剂升高白细胞研究进展

2.1 愚鲁汤

愚鲁汤重用党参、大枣补气养血健脾, 生姜温中益脾胃, 银柴胡在《本草纲目》中有主治劳乏羸瘦，下气消食,宜畅气血作用。四药相伍, 具有补气血、健脾胃作用,治疗白细胞减少症疗效较好, 且药物简单、价格低廉, 停药后疗效稳定[28]。

2.2 保元汤

主要药味有黄茂、丹参等常用中药,具有益气活血、去癖生新、增强机体免疫功能的作用。柳学君等[29]比较中药生血保元汤和常用的升白细胞药对恶性肿瘤患者放(化)疗期间出现的白细胞减少的疗效。结果表明生血保元汤确有显著提升白细胞的疗效,保护骨做造血功能，使之不受辐射的影响，病人能顺利地完成放(化)疗疗程。

2.3 六味地黄口服液

孙永明[30]将73例随机分为治疗组43例和对照组30例，对治疗组用六味地黄丸及参芪片治疗，对照组用vitB6、叶酸、利血生治疗。结果发现六味地黄丸、参芪片健脾补气、养血益肾、补益气血，药中病机，疗效满意，对慢性乙型肝炎、苯物所致的白细胞减少疗效较差，而其它原因所致者疗效较好。

2.4 参芪片

十一味参芪片由人参、当归、黄芪、泽泻、天麻、菟丝子、鹿角、枸杞子、熟地黄、决明子、细辛等十一味中药组方，隋超等[31]研究显示十一味参芪片不但对TP方案化疗过程中白细胞水平下降现象有较明显的拮抗作用，减少粒细胞集落刺激因子的用量，同时也减少了患者因白细胞低下造成继发感染的机会，避免化疗疗程的延迟或中断，保证放化疗顺利进行。

2.5 乌鸡白凤丸

北京同仁堂产乌鸡白凤丸,主要成分有乌鸡、当归、丹参、黄蔑、熟地黄、银柴胡。杨有富[32]对刺五加、乌鸡白凤丸合用治疗白细胞减少症进行了初步的观察。结果表明, 用该法治疗显效和有效率达75% , 并且此法简便, 无毒副作用, 长期服用可提高机体抗病能力。程小蓉[33]用乌鸡白凤丸(由当归、川芍、白芍、生地、山药、鹿角霜、天冬、人参、丹参、枣皮、木瓜、胡黄连、知母、小茵麦冬、淮牛膝、秦茉、银柴胡、鳌甲、生甘草等组成)合二参(丹参、人参)注射液治疗白细胞减少症, 取得满意疗效，而且所收治病例中均未发现明显的副作用。

2.6 芪胶升白胶囊

张树平[34]研究证实芪胶升白胶囊对改善骨髓造血，促进白细胞及中性粒细胞生成有显著作用，同时有助于保护骨髓细胞，促进造血细胞增殖，从而升高血象。孙春霞等[35]研究发现芪胶升白胶囊对骨髓有较明显的保护作用，在化疗开始时即给予芪胶升白胶囊治疗，可减轻化疗后患者WBC、HB和PLT下降的程度，缩短化疗引起骨髓抑制的时间，从而保证了化疗的顺利进行。沈建明等人[36]通过芪胶升白胶囊治疗胃癌化疗后骨髓抑制临床观察，证明芪胶升白胶囊在减轻胃癌患者联合使用奥沙利铂+卡培他滨方案化疗过程中减轻骨髓抑制作用显著。刘凌[37]对芪胶升白胶囊治疗化疗后白细胞减少的临床疗效观察，结果发现芪胶升白胶囊能有效抑制中性粒细胞、白细胞的减少。武新虎[38]在鼻咽癌患者同步放化疗所致骨髓抑制中的治疗发现芪胶升白胶囊可有效预防并减轻化疗过程中的骨髓抑制，有利于白细胞数恢复正常。郑伟[39]进一步研究发现在化疗时口服芪胶升白胶囊后，患者白细胞显著增加，其中的苦参碱和氧化苦参碱对白细胞的下降有防治作用，可以改善骨髓造血；当中的阿胶、当归和黄芪有益气活血作用；黄芪、人参可减少化疗药的毒性，有利于淋巴细胞的增生，增强机体免疫力。

2.7 复方皂矾丸

复方皂矾丸是纯中药制剂, 主要由皂矾、海马、西洋参等多种名贵药材精制而成，具有益气养阴、温肾健髓、止血生血之功效。李明众[40]通过对347例恶性种瘤病人的临床观察, 证实复方皂矾九具有升白作用, 对放射线、化学药物引起的骨髓抑制有显著的保护作用。预防性服用复方皂矾丸可保护骨髓免受放疗与化疗的损伤, 且比其它升白药物起效快、升白快。张蕾[41]在临床运用中发现, 升白汤配合复方皂矾丸除了升白作用明显外, 对红细胞、血小板也有一定的升提作用, 长期服用, 对未出现骨髓抑制的化疗患者有积极的预防保护作用。黎可喜[42]通过临床观察发现复方皂矾丸除有促进骨髓造血及保护骨髓之功效外, 还能够持续维持白细胞处于正常水平, 确保病人完成治疗疗程, 对肿瘤介入治疗患者是一个很好的辅助药。

2.8 复方苦参注射液

复方苦参注射液是纯中药组成的, 含有苦参碱、氧化苦参碱、脱氧苦参碱等多种活性成分, 具有抗癌、抗炎、升高白细胞等多种作用，李成云[43]将46例乳腺癌患者,随机分成两组,观察组放疗+复方苦参注射液; 对照组:单纯放疗。结果发现复方苦参注射液辅助放疗白细胞未出现下降,并有所升高。

2.9 升白片

马瑞忠等[44]选取恶性肿瘤放疗患者65例作为实验组, 在放疗同时口服地榆升白片; 并与同期治疗的类似患者配对,设立对照组65例, 放疗中不服用任何升白药物, 观察放疗期间两组白细胞的变化情况,表明在放疗过程中应用地榆升白片可有效预防白细胞减少。陈勇[45]研究发现地榆升白片作用于机体造血过程的多个环节, 能有效拮抗放化疗对骨髓的抑制而产生的外周白细胞降低, 并改善其临床症状。地榆升白片系纯中药制剂,安全性好, 治疗过程中无明显毒副作用, 可作为治疗白细胞减少症的药物使用。徐红等[46]研究发现地榆升白片对妇科肿瘤化疗过程中白细胞减少症有明显疗效，且临床应用中未发现明显肝、肾功能损害。曾柏荣[47]利用抗瘤升白片(由人参、黄芪、当归、阿胶、补骨脂、仙茅、女贞子、菟丝子、红花、鸡血藤、地鳖、穿山甲、鱼腥草等药组成, 每片0.3g)治疗恶性肿瘤化疗白细胞减症，发现其升白作用显著。杨涛[48]研究发现地榆升白片(主要有效成分为皂甙、鞣质)具有补肾健脾、益气养血、活血化瘀的功效, 能促进造血干细胞增殖、分化, 改善骨髓造血微循环, 促进机体的造血机能, 具有恢复外周血象、提高白细胞及中性粒细胞百分数、调节和改善机体免疫功能的作用。王菲等[49]利用地榆升白片治疗妇科肿瘤化疗中白细胞减少症，取得了理想的效果。张蕊等[50]进一步研究发现，作为中药的地榆升白片在治疗及预防放疗后白细胞减少是有作用的，但不优于重组人粒细胞集落刺激因子(P>0.05)。王石松等[51]以重组人粒细胞刺激因子作对照，观察咖啡酸片联合地榆升白片促进急性白血病巩固化疗后血细胞恢复的疗效和副作用，证明咖啡酸片联合地榆升白片对急性白血病巩固化疗后血细胞恢复有显著疗效，具有生血小板的作用，能够减少血小板用量，升白作用显著，而且副作用较少。冯春[52]的研究同样证实了地榆升白片治疗多发性骨髓瘤化疗后白细胞减少，可明显提升白细胞，从而预防和减少感染发生。

2.10 蜂龄胶囊

姬统理[53]的研究明确显示出峰龄胶囊在放、化疗过程中可以预防白细胞下降或者说减慢放、化疗所致的白细胞下降速度, 使患者能继续接受放、化疗。在治疗白细胞下降的观察中,其疗效明显优于传统药物利血生及鲨肝醇。李庆德[54]研究证明蜂龄胶囊升白疗效确切,起效快, 升白幅度大，对肝、肾损害较小。

3 结语

肿瘤放化疗后引起白细胞降低是比较常见的问题，既往临床上常用的升高白细胞药物有：维生素B4、多抗甲素片、鲨肝醇、辅酶A等，但升白效果较差，而且还可能出现回降；近年来许多中药被证实具有促进造血干细胞恢复、改善造血微环境、调整免疫功能紊乱、显著升白的作用。然而在临床应用中存在诸多问题: 机理研究欠缺, 尤其是分子水平的机理探讨较少; 对复方有效组分研究较少等。针对以上问题, 为研究与开发更多具有升白作用的中药有效组分与复方制剂, 应加强植化、药理、制剂与临床的相互配合, 深入探讨单味药与复方的有效组分,加强升白作用及其机理的研究，研发出更多安全、有效的升白药物。

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(责任编辑：宋勇刚)

2014-03-20

何秀丽(1973-),女，湖北医药学院附属太和医院主管药师,研究方向为医院药学。

陈林，男，湖北医药学院教授,主任药师，研究方向为中药抗肿瘤。E-mail:taihe0719@163.com。

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1673-2197(2014)13-0033-05