视网膜光损伤及蓝光滤过型IOL的利弊

毕伍牧 综述 孙康 审校

人眼的屈光介质成分以其不同的组织特性对辐射有着不同的通透作用，波长小于300 nm的基本被角膜吸收［1-2］，但波长300～400 nm的紫外线可以穿透角膜，被虹膜吸收或者经过瞳孔时被晶状体吸收。随着年龄的增长，人眼的晶状体由于色氨酸氧化及蛋白质糖化，产生了越来越多的黄色基团，使得其对可见光中短波段部分的通透性逐渐减少(波长在400～500 nm的紫光和蓝光)。不同形态的白内障对可见光通透性有不同的影响，其中核性白内障的影响最大［3］。可见光中，短波长具有更多的光能量，短波长光被认为对视网膜具有光毒性作用［4］。因此有研究者认为紫外线和紫光对视网膜具有毒性作用，而且其对视觉贡献甚微，应该将其滤过［5］。白内障手术由于去除了具有保护作用的自身晶状体，若植入单纯紫外线阻断型人工晶状体(intraocular lens，IOL)会导致大量可见光中短波段部分的紫光和蓝光到达视网膜，出现潜在的视网膜光损伤。

1 视网膜光损伤作用

视网膜光损伤有两种类型:一种是在长期低水平光暴露条件下发生，被称为第一类光化学损伤或蓝-绿毒性，首先于 1966年被 Noell等［6］描述，认为一定量的光，即使低于热损伤的阈值，仍可引起实验小鼠的视网膜损伤，并首次建立了视网膜光损伤的动物模型。第二种是1976年Ham等［7］描述的急性视网膜光损伤，被称为紫外线-蓝光视网膜毒性，在短时间高强度的光暴露下发生，且认为光毒性作用随波长增加而减弱。上述两种视网膜光损伤中，紫外线-蓝光视网膜光毒性可能在年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)中扮演重要角色，但蓝绿光毒性被认为更有可能是AMD的重要因素之一，因为后者发生在更低光暴露水平［8］。

蓝光位于可见光范围内的近紫外线部分，是介于紫光和绿光之间的有色光，波长在440～500 nm之间。Mainster于1978年提出蓝光对视网膜的损伤作用［8］，并证实其损伤表现在光感受器层和视网膜色素上皮层(retinal pigment epithelium，RPE)。Gorgel等［9］实验表明，不同波长的光对大鼠视网膜有不同的损伤。恒河猴视网膜暴露在波长460 nm的蓝光中40 min后，发现视网膜损伤［10］。白化病大鼠暴露在403 nm蓝光后发现凋亡式细胞死亡增加，然而550 nm的绿光却不会引起这种损伤［11］。其他研究显示，短波长光不仅与视网膜细胞损伤有关系，还与视网膜-血管屏障(blood-retinal barrier，BRB)破坏有关系［12］。

氧化过程被认为是光化学性细胞损伤的机制之一，其过程中黑色素和脂褐素的含量改变以及自由基的产生和脂质过氧化是其重要原因［4］。脉络膜丰富的血供使视网膜外层结构总是处于高氧环境，RPE活性氧物质形成而导致细胞损伤，继而引起光感受器变性［13］。在有氧的环境下介导光诱导视网膜损伤的中间分子产生大量活性氧物质，如自由基、过氧化物、单线态氧等，这些物质具有高活性，容易诱导局部及周围细胞凋亡或坏死［14-15］。Liang等［16］认为色素上皮细胞的DNA被活性氧物质损害是AMD发生的重要机制。

然而在动物实验和细胞培养实验观察到的光毒性作用不足以准确反映人视网膜的光毒性过程。由于一般动物寿命较短，无法模拟人眼慢性、低水平、长期的光暴露。尽管许多实验通过短期高强度光照射方式证实急性光暴露引起视网膜损伤，但慢性长期的光暴露对视网膜的损伤作用却很难评估。流行病学的研究同样是困难的，因为回顾评估累积的光暴露量是一件困难的事情，而且众多混淆因素如饮食、全身疾病、眼部其他病变等都无法量化。

白内障术后使更多的光线到达视网膜，失去自身晶状体保护的视网膜更易受具有潜在光毒性的短波长光(蓝光)的损伤。这一理论促进了具有阻断紫外线同时阻断紫光和蓝光的 IOL的发展［17］。早在20世纪90年代日本美尼康(Menicon)和日本豪雅(Hoya)公司最早生产出能吸收蓝光的IOL，早期并未被广泛接受。如1991年日本Hoya公司推出同时具有紫外线和蓝光滤过的黄色IOL(Hoya UVCY IOL)，这种IOL是在PMMA材料中加入了苯并三唑和吡唑啉酮类化学物质，其中前者是作为紫外线吸收剂，后者是有色基团。2003～2004年推出疏水性丙烯酸酯可折叠黄色IOL:AF-1(UY)。此后，相继有其他公司推出类似的蓝光滤过型IOL，Alcon公司2004年推出首枚折叠型黄色 IOL Acrysof Natural SN60AT［17-18］。这些 IOL 有各自的透光特性，力求模仿特定年龄人类自身晶状体的透光特性:吸收紫外线和短波长光，以达到可能的视网膜保护作用，减少视网膜光毒性［1，19］。动物实验和体外细胞培养研究发现蓝光滤过型IOL对视网膜光感受细胞和色素细胞具有保护作用［2，20］。Miyake等［21］研究白内障术后 BRB破坏时发现:植入蓝光滤过型IOL眼较植入普通紫外线滤过型IOL眼的BRB破坏减少。

尽管目前在白内障手术是否增加AMD发展风险方面以及AMD与累积光暴露量是否有关系方面仍存在争议［22-23］，但蓝光滤过型 IOL已被普遍接受并广泛应用于临床。值得注意的是，蓝光在视觉刺激感受方面具有重要作用，对黄昏视觉有重要贡献，同时还对色觉感受、生物节奏的调节具有重要作用。下文将对蓝光滤过型IOL在生物节律调节、暗环境视觉、色觉方面可能存在的不利方面进行综述。

2 蓝光对生理节律的影响

近年来，黑素蛋白(melanopsin)即视黑素蛋白对人体生物节奏的重要作用越来越受到关注。黑素蛋白专门存在于感光视网膜神经节细胞(photosensitive retinal ganglion cell，pRGC)中，参与调节生理节律、瞳孔对光反射和其他对光线的非视觉反应。黑素蛋白对蓝光最敏感［24］，其最大光敏感位于可见光谱的蓝光段［25］。当光线激活了黑素蛋白信号系统后，含有黑素蛋白的RGC释放神经冲动，投射到特定的中枢神经系统，包括顶盖前核(控制瞳孔活动的中枢)、下丘脑视交叉上核(控制生理节律的中枢)，也接受从视杆细胞、视锥细胞传入的神经信号［26］。

黑素蛋白信号系统通过视网膜下丘脑投射系统传递信号来控制松果体的分泌功能，进一步控制视交叉上核的主生物钟，如抑制褪黑素(melatonin)的分泌。褪黑素是松果体周期分泌的一种激素，在生物节奏控制中具有关键作用。在月光和黑暗情况下，松果体分泌褪黑素，人体体温下降，进入睡眠状态。在白天，松果体分泌褪黑素的作用受到抑制，体温上升，进入觉醒状态。血清褪黑素水平在傍晚开始升高并在凌晨达到最高峰。如果在此过程中有足够强的光暴露将会使松果体分泌褪黑素减少继而降低血清褪黑素水平。这种明显的褪黑素分泌抑制现象常用来作为光照影响生理节律的标志［27］。Zeitzer等［27］发现:照明增强抑制褪黑素作用增强，对于睡眠时相紊乱的患者，光照可以帮助他们重新建立睡眠方式。

关于含有黑素蛋白的pRGC在生理节律方面的作用，有研究通过基因敲除的方法使小鼠视网膜丧失视锥细胞和视杆细胞以及pRGC的所有功能后证实小鼠失去了昼夜节律和瞳孔对光反射功能［28］。若只去除pRGC后发现小鼠仍有昼夜节律功能，只是减弱了许多［29-30］。因此尽管 pRGC在昼夜节律调节方面起主要作用，视锥细胞和视杆细胞也参与此调节。由于来自视锥细胞和视杆细胞的贡献，调节昼夜节律的敏感曲线也可能因此改变［31］。

随着年龄的增长，老年人瞳孔渐渐缩小，晶状体黄色加深，限制了进入眼内的光线亮度，影响视黑色素蛋白的形成，从而影响生物节奏。据研究，老年人有效视网膜光暴露的总量只有年轻人的1/10［32］。另外老年人日常生活的光照度大约是年轻人的一半。这些因素都会减弱生物钟的作用，引起生物节奏紊乱等相关症状。明亮的光照(包括蓝光)有助于保持视网膜黑素蛋白系统的活性，在生物节奏方面发挥调节作用。有资料证明，如果给老年人以足够的光照，可以使褪黑素的水平恢复到21岁成人的水平。也有研究结果表明，白内障手术后失眠和抑郁症下降［33］。

蓝光的非形觉刺激作用正在受到重视。蓝光在暗视觉敏感度中占35%，在视黑素蛋白光感受中占53%。20 D蓝光滤过IOL较常规IOL的视黑素蛋白的光刺激作用较少了18%。滤过蓝光后，黄色IOL对褪黑素的抑制较常规IOL减少了27%～38%［2］，这种下降是否足以造成老龄人尤其是失眠患者日常生活的紊乱尚待继续观察。在最近的一项临床研究中，研究者利用pittsburg睡眠指数调查表对白内障术后双眼分别植入单纯紫外线滤过型IOL或蓝光滤过型IOL的患者进行问卷调查，结论认为两者对睡眠质量的影响没有差别［34］。

3 蓝光滤过型IOL对色觉的影响

色觉是不同波长的光线作用于视网膜不同视锥细胞进而在人脑引起的色彩感觉，是复杂的神经生理过程。根据三原色学说，在视网膜上分别存在着对红、绿和蓝三种光线特别敏感的三种视锥细胞或相应的感光色素，当不同波长的光线入眼时，引起相应的视锥细胞发生不同程度的兴奋，于是在大脑产生相应的色觉。显然当IOL滤过蓝光后将使相应视锥细胞感受蓝光刺激减少，理论上可能影响人眼对蓝色的辨别。蓝光滤过型IOL应用于临床后，许多研究者针对其在色觉方面的影响与普通单纯紫外线滤过型IOL进行了对比研究，多数研究结果支持:两者间的色觉差异无统计学意义［35-41］。另一项基于生活质量问卷调查的研究也未发现两者之间有差异［42］。Mester等［43］的一项研究中，研究者利用FM100色棋检查分析发现两者之间总错误分数无统计学差异，但单独比较第三色棋盒(Box3含蓝色)时发现两者之间有差别。最近也有临床研究发现在明环境下两者辨色能力相当，但是暗环境下对蓝色、蓝绿色分辨时，黄色 IOL组错误更多［44-46］。植入蓝光滤过型IOL后在主观感觉方面，Shah等［47］报道了1例因单侧植入黄色IOL而对侧眼植入普通紫外线滤过型IOL出现辨色干扰，患者感觉植入黄色IOL眼为“黄视”，最终因双眼不能平衡而取出更换。在另一项研究报道中，双眼分别植入蓝光滤过型黄色IOL和普通紫外线滤过型IOL的24例患者中有3例能够感觉两眼之间有差别［48］。

4 蓝光滤过型IOL对暗视力和暗敏感度的影响

由于蓝光滤过型IOL过滤部分蓝光，改变了进入人眼的光谱分布，许多人开始担心蓝光滤过 IOL会对人的视觉(尤其是暗环境下视觉)产生影响。暗环境下视敏感度的光谱峰值大约位于500 nm［49］。Mainster等［2］研究认为蓝光对明环境下视敏感度贡献为7%，在暗环境下对视敏感度的贡献为35%。也就是说蓝光对暗环境下的视觉功能更重要。即使健康眼，随着年龄的增长视杆细胞逐渐减少［50］，结果导致暗适应变慢和随年龄增长更快暗敏感度下降［52-54］。AMD早期或已有 AMD患者，视网膜黄斑中心凹以外的视杆细胞明显减少［55-56］，视杆细胞功能也显著受到影响［57］。因此有理由认为蓝光对暗视觉很重要，尤其对老年患者暗视觉影响更大。

Alcon公司的蓝光滤过型 IOL Acrysof Natural IOL不仅滤过了紫外线还滤过了紫光、蓝光、少许绿光［5］。因此理论上白内障术后患者植入蓝光滤过型黄色IOL较植入普通紫外线滤过型IOL会带来暗视觉功能的下降。研究者通过对IOL透光光谱分析和数值研究认为，+20 D Acrysof Natural IOL将使暗敏感度下降14%～25%［58-60］。Schwiegerling等［62］计算出的暗敏感度下降值为14.6%，同时认为，与有晶状体眼相比白内障术后植入Acrysof Natural IOL实际上使暗视觉敏感度增加了52%，因此他认为:相对于单纯紫外线型IOL，蓝光滤过型IOL对暗敏感度的影响是很小的。越来越多的研究者关注:对暗视觉功能已经下降的老年人患者或其他患者使用蓝光滤过型黄色IOL是否合适?尽管理论上认为植入黄色IOL有降低暗环境视敏感度的可能，但临床研究缺乏相关证据［35-36］。

总之，自蓝光滤过型IOL开始在临床应用以来，它所带来的有利和不利方面一直存在着争议。可能有利的方面主要有:保护视网膜光损伤，预防AMD的发生与发展，改善人眼视觉对比敏感度，减少在明环境和中间视觉环境下的眩光;可能不利的一面主要是损害颜色色觉，降低了暗环境下的敏感度，对患者的睡眠和昼夜生理节律产生影响等。

考虑到蓝光滤过可能带来的不利影响，美国Medennium公司开发了光致变色型 IOL(Acrylic®AURIUM:MATRIX400)，光致变色型 IOL添加了一种特殊的光致变色材料，它在暴露紫外线的明环境中和黄色IOL有相似的紫外线和短波段吸收特征，在缺少紫外线的暗环境下只具有单纯紫外线滤过型IOL的特征，它设计的初衷是提供在明环境下的蓝光滤过作用，又保留了在暗环境中对视觉很重要的蓝光。同时又增加进入眼内的光线，增强了日节律的光协同化作用，但其安全性和有效性仍待临床进一步证实。2006年Werner等［61］首先在体外和动物实验中证实了可变色IOL Matrix的稳定性及良好的生物相容性，证实Matrix400体外及动物体内的紫外线致变色性及色变的可逆性:其光学面在有紫外线条件下10 s变为黄色，撤离紫外线照射30 s后恢复原来的无色状态，并证实这种变色特性的稳定性(观察6个月)。Wang等［45］对比研究了可变色蓝光滤过型IOL(Matrix400)和蓝光滤过型黄色 IOL AF-1(UY)以及普通紫外线阻断IOL MC611MI(HumanOptics AG)，结论表明:在低光照条件下，光致变色蓝光滤过型IOL组患者较普通蓝光滤过型IOL组患者具有更佳的色觉功能。

光致变色型IOL独特的短波长光滤过特征使其具有传统蓝光滤过型IOL的优点，同时又避免了后者潜在的不利影响，似乎可以平息多年来关于蓝光滤过型IOL的争论，值得临床医师关注，可能具有广阔的应用前景，但目前其临床研究报道不多，其安全性和有效性仍待进一步证实。

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