成人急性淋巴细胞白血病的现代治疗

张德云(综述)，严智昌(审校)

(1.内蒙古医科大学，呼和浩特 010050； 2.内蒙古医科大学第三附属医院血液科，包头 014010)

急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是一组异质性疾病。目前儿童单纯化疗的完全缓解率达90%以上，70%～80%的儿童ALL治愈,成人ALL的完全缓解率已达70%～90%，约30%的患者可治愈，成熟B细胞ALL的治愈率可达80%以上，BCR/ABL融合基因阳性ALL的患者长期无病生存率可达到40%～50%[1]。由于该病预后不良因素多，接受大剂量甲氨蝶呤等强烈化学治疗时并发症多，对糖皮质激素和天冬酰胺酶等主要抗白血病药物耐受性差，与儿童ALL相比，成人ALL的总体疗效仍然不佳。

1 预后因素

ALL的预后因素主要包括年龄、白细胞数、免疫分型、细胞遗传学、分子生物学、治疗反应和微小残留病(minimal residual disease,MRD)等。年龄作为独立的预后因素，已得到临床确认[2]。目前大部分研究者认为成人ALL划分危险度的年龄标准为：≤35岁为低风险，>35岁为高风险[3]。随着年龄的增长，造血干细胞移植的疗效逐渐降低。初诊时的白细胞数是一个重要的预后因素，MRCUKALLⅫ/ECOGE2993试验通过随机对照研究提出白细胞>30×109L-1(B-ALL)或>100×109L-1(T-ALL)定为不良预后因素[4]。细胞免疫分型是重要的预后因素之一，不同亚型的治疗方法和生物靶向不同。胸腺T-ALL约占成人T-ALL的50%，应用现代治疗的完全缓解率可达85%～90%，5年无事件生存率>50%；早期T-ALL和成熟T-ALL的预后较差，完全缓解率仅为70%，长期无病生存率为30%；成人Common-B和Pre-BALL的完全缓解率>80%，但仅1/3患者能获得长期生存；在B-ALL中，pro-B-ALL是预后较差的亚群，但其却是造血干细胞移植疗效最好的亚型[1]。免疫分型可用于MRD的监测。细胞遗传学已经成为目前最先进也是最重要的预后判断指标，其意义已超过传统的免疫分型,不仅对预后还对治疗有特殊的临床意义，而且也有助于新药的开发。MRC UKALLⅫ/ECOG E2993试验是最大的细胞遗传学前瞻性研究,其结果显示，有预后意义的细胞遗传学异常中属于高危异常的是：t(9;22)(q24;q11.2)、t(4;11)(q21;q23)、t(8;14)(q24.1;q32)、低亚二倍体/近三倍体以及复杂核型(5种或5种以上染色体异常)，而t(1;19)、(q23;p13.3)的预后意义不确定；属于预后较好的是：超二倍体和del(9p)[5]。成人ALL的分子标记也逐渐用于探讨其发病机制并提供潜在的靶向治疗可能，已经逐渐成为细胞遗传学的补充，成为预后因素之一[6-7]。HOX11基因过度表达主要见于预后较好的胸腺T-ALL，而HOX11L2、SIL-TAL1、ERG和BAALC的高表达则多见于成熟T-ALL和早期T-ALL，预后差[8-9]；Notch1基因突变见于50%的T-ALL患者，其预后意义尚不明确，其活性可被γ分泌酶抑制剂抑制；NUP214-ABL1表达增高的不成熟T-ALL可试用酪氨酸激酶抑制剂(如伊马替尼)治疗[1]。既往认为治疗4周以内完全缓解是预后因素，不过MRC UKALL Ⅻ/ECOG E2993的研究认为，4周内或4周以上完全缓解的患者并未提示不同的预后。近来发现治疗后7～14 d的快速反应更提示预后良好[10]。MRD检测用来判断治疗反应，成人ALL进行MRD检测的目的是确定具有较高复发风险的患者是否应作为造血干细胞移植治疗或实验性治疗的候选者，用于确定对于低危复发的患者采用降低强度的治疗方案是否妥当。

2 ALL的治疗方法

2.1支持治疗 贯穿ALL治疗的过程中，包括并发症的防治、血制品的输注及造血生长因子的应用等，如果患者白细胞计数≥50×109L-1，或患者肝脾大、淋巴结明显肿大，给予泼尼松和(或)环磷酰胺预治疗。化疗期间应予充分补液、碱化尿液，以防止尿酸堆积在肾脏损害肾功能。

2.2诱导缓解治疗 ALL的标准诱导治疗方案一般包括长春新碱、糖皮质激素和蒽环类药，可联合左旋天冬酰胺酶、环磷酰胺，也可与阿糖胞苷、巯嘌呤等组成其他方案[11-12]。根据不同临床亚型采取强化诱导治疗可能取得更好的治疗效果，如T-ALL诱导治疗时加环磷酰胺和阿糖胞苷，成熟B-ALL给予含大剂量环磷酰胺、分次给予的环磷酰胺和CD20单克隆抗体的方案等。诱导缓解以获得分子缓解为目的，(MRD水平≤0.01%)。成人ALL标危组约60%的患者可达分子完全缓解率，费城染色体阳性ALL经伊马替尼联合化疗治疗的分子完全缓解率约为50%[13-14]。

2.3巩固、强化治疗 巩固、强化治疗一般采用原诱导方案、与诱导方案无交叉耐药的新方案或大剂量化疗及干细胞移植。强化治疗方案中可选择依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、米托恩醌、去甲氧柔红霉素、大剂量阿糖胞苷、大剂量的甲氨蝶呤等[15]。强化治疗已成为成人ALL的标准治疗。巩固、强化治疗后，可采用6-巯嘌呤/甲氨蝶呤维持治疗，或接受8～9个疗程的强化维持治疗，方案有大剂量的甲氨蝶呤/左旋天冬酰胺酶、环磷酰胺+泼尼松/阿糖胞苷等，每个疗程间隔8周左右。维持治疗对T-ALL的疗效影响较小，对成熟B-ALL的疗效几乎无影响[16]。异基因干细胞移植和自体干细胞移植是高危ALL缓解后治疗的主要方法。

治疗ALL需要防治中枢神经系统白血病，其治疗方式包括：甲氨蝶呤+阿糖胞苷+地塞米松联合鞘内注射、颅脑-脊髓照射、大剂量全身化疗(如大剂量的甲氨蝶呤、大剂量阿糖胞苷和左旋天冬酰胺酶)。颅脑-脊髓照射的严重不良反应有继发肿瘤、内分泌紊乱、诱发白质脑病等，采用颅脑-脊髓照射存在争议。成人ALL鞘注的次数取决于中枢神经系统白血病发生的风险大小。高白细胞计数、血清乳酸脱氢酶增高、T-ALL、成熟B-ALL、髓外浸润明显或白血病细胞增殖活跃的患者发生中枢神经系统白血病的风险高，需接受16次鞘注预防；而中等风险和低风险患者可分别只接受8次和4次鞘注预防；鞘注联合全身大剂量化疗能有效地预防中枢神经系统白血病，其复发率可降低到7%[1]。

3 治疗ALL新方法

3.1新的核苷酸类似药 新的核苷酸类似药有克罗拉滨、奈拉滨、Forodesine等。克罗拉滨的活性代谢物能抑制DNA多聚酶和核苷酸还原酶,从而抑制DNA的合成和修复，临床试验发现遗传学不同的T-ALL和前B-ALL都可取得部分疗效。克罗拉滨可增强阿糖胞苷的活性与依托泊苷和环磷酰胺也有协同作用，目前正在开展联合用药的临床试验。奈拉滨是嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂，美国食品药品管理局已批准将奈拉宾用于T细胞淋巴瘤/白血病的三线治疗[17]。Forodesine是嘌呤核苷磷酸化酶新的抑制剂，已用于T-ALL的临床实验性治疗。

3.2单克隆抗体 ALL细胞表达的抗原(如CD19、CD20、CD22、CD33、CD52等)可作为单克隆抗体治疗的靶标[18]。CD19是B淋巴细胞最常见的细胞抗原，目前正研究能诱导CTL作用的CD19特异性单抗和双功能抗体。抗CD20单抗-Rituximab(利妥昔单抗)是恶性淋巴瘤治疗中应用较广泛的药物，在ALL的治疗中仅限于Burkitt白血病/淋巴瘤，与强烈化疗联合可使约80%Burkitt白血病/淋巴瘤患者获得高质量缓解甚至治愈。依帕珠单抗是人源化抗CD22的IgG型抗体，通过抗体介导的细胞毒效应发挥抗肿瘤作用。美罗他格是一种人源化抗CD33单抗与乙酚棘孢霉素的偶联物，乙酚棘孢霉素是一种抗肿瘤抗生素。美罗他格与靶细胞胞膜的CD33形成复合物后被靶细胞内化、转运到溶酶体中,释放出乙酚棘孢霉素,在谷胱甘肽的作用下乙酚棘孢霉素转变为药效更强的二羟基苯基团棘孢霉素,使DNA双链断裂达到杀伤白血病细胞的目的[19]。美国食品药品管理局已批准美罗他格用于治疗60岁以上，不适于接受其他化疗的复发CD33急性髓系白血病患者。阿仑单抗是抗CD52的单克隆抗体，CD52表达于正常或恶性B淋巴细胞和T淋巴细胞，而不表达于正常的骨髓造血干细胞。阿仑单抗可通过激活补体、抗体依赖的细胞毒性作用及增强巨噬细胞的吞噬作用等途径引起细胞凋亡。

3.3分子靶向治疗 伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，能选择性抑制ABL、KIT、PDGFR激酶的活性。伊马替尼联合化疗，能显著提高初诊ALL患者缓解率和总生存率，并有可能改善造血干细胞移植的疗效[14，20]。第二代酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼或达沙替尼，对伊马替尼耐药的患者仍然有效。Aurora激酶抑制剂MK-0457对ABL激酶T315I突变患者，能有效克服耐药。FLT-3(Fms样酪氨酸激酶3)属Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族，FLT-3及其配体在造血干/祖细胞的增殖和分化中起重要的调节作用。FLT-3突变激活其下游的RAS和磷酸肌醇3-激酶/丝-苏氨酸蛋白激酶等信号转导通路，导致细胞的异常增殖和分化。FLT-3抑制剂治疗耐受性好，但易产生耐药，与化疗连用可提高疗效[21]。Lestaurtinib、Midostarin、Tandutinib、Sunitinib malate是小分子FLT-3抑制剂，通过抑制蛋白质的磷酸化,干扰信号转导途径,影响白血病细胞的增殖和分化。

4 展 望

成人ALL的治疗包括支持治疗、诱导治疗、巩固强化治疗及维持治疗，在诱导、巩固治疗期间，中枢神经系统白血病的防治也很重要，通过消灭残存的白血病细胞，阻止耐药和复发的发生。近年来，随着对ALL的不同临床亚型生物学和致病机制的深入研究，成人ALL的疗效有了显著提高。为进一步提高成人ALL的治疗效果，不仅要借鉴国外其他国家的治疗经验，还需根据我国实际情况，进行前瞻性临床研究，努力推广成人的诊断分型和预后分组，进行个体化治疗。进一步完善支持治疗水平，积极开展新药的临床试验，探索适合成人ALL的治疗方法，我国成人ALL的诊断和治疗水平必将获得极大的提高。

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