病理性近视脉络膜新生血管发病机制的研究进展△

丁雯芝 邹俊

病理性近视脉络膜新生血管发病机制的研究进展△

丁雯芝 邹俊

病理性近视；脉络膜新生血管；血流动力学改变；遗传学

脉络膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)是病理性近视患者视力障碍的常见原因，通常会导致不可逆性中心视力损害。目前，病理性近视性CNV(mCNV)的发病机制仍不明确。本文分别从机械牵拉理论、血流动力学改变、遗传学理论及分子生物学等方面对mCNV进行总结。通过对mCNV发病机制的探讨为寻找更佳的预防和治疗方法提供参考。

[眼科新进展，2014，34(10)：987-989]

病理性近视(pathological myopia，PM)，又称变性近视、恶性近视或进行性高度近视，以眼轴进行性增长伴后极部变性改变为主要特征。PM的患病率因种族和国家而异，平均患病率为1%～4%[1]。其中，我国40岁以上人群中PM患病率为2%～10%,我国PM的高发性及程度的严重性使其成为我国40岁以上人群视力损害甚至致盲的第二大病因[2]。目前，PM定义尚无统一标准，但通常应有以下特征之一：屈光不正高达-6.00 D及以上；眼轴长度为26.5 mm及以上；漆裂纹和脉络膜视网膜萎缩等典型眼底改变[3]。脉络膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)是来自脉络膜毛细血管的增殖血管，是PM引起视力障碍的常见原因，尽管仅5%～11%的PM发展成CNV，但是常会造成年轻人群不可逆性的中心视力丧失等严重危害[4-6]。

目前，病理性近视脉络膜新生血管(myopic choroidal neovascularization，mCNV)的确切发病机制尚不完全明确，治疗工作也不完善。多种因素可能通过联合作用或是序贯作用共同促进mCNV的形成。本文将从以下几个方面对mCNV的发生机理进行探讨。

1 mCNV的发病机制

1.1组织牵拉机制眼轴过度增长引起的眼球后节膨胀扩张，使后极部组织受到机械牵拉，导致后巩膜葡萄肿形成及脉络膜视网膜进行性变薄是PM的重要改变。Ikuno等[7]应用光学相干断层扫描(optical coherence tomography)研究发现，高度近视眼脉络膜厚度比正常眼薄，而mCNV中脉络膜变薄程度更加明显。后巩膜葡萄肿内的组织扩张明显，所受机械扩张作用力较大，牵拉突破极限时将导致Bruch膜破裂形成漆裂纹。漆裂纹和脉络膜视网膜片状萎缩灶被公认为mCNV形成的最大危险因素，它们为脉络膜毛细血管内皮细胞、周细胞、纤维细胞和炎症细胞等进入视网膜下空间提供了组织间隙，脉络膜毛细血管层血管可穿过破裂或缺损的Bruch膜，即漆裂纹，或萎缩区域边缘生长进入视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)和视网膜神经感觉层之间形成新生血管膜[8-10]。Grossniklaus等[5]也认为组织牵拉可能导致脉络膜局部缺血缺氧、RPE和视网膜萎缩以及生长因子释放，促进Bruch膜破裂(漆裂纹)和CNV形成。Seko等[11]体外实验研究发现，后极部RPE细胞进行性拉伸导致血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表达和分泌增加，而VEGF是mCNV形成中最重要的促进因子。

1.2血流动力学机制目前，脉络膜循环血流动力学改变也已被认为是一个潜在的mCNV形成机制。Shih等[12]和Akyol等[13]分别应用激光多普勒测速和彩色多普勒超声对人和动物高度近视眼检查，结果显示近视眼脉络膜血流量比正常眼减少。Wakabayashi等[14]通过共焦激光扫描眼底血管造影(HRA2-ICGA)对mCNV患者脉络膜血流进行观察发现，脉络膜血管灌注延迟和脉络膜变薄是与mCNV相关的两个最重要的血流动力学因素。脉络膜血管灌注延迟可能主要起源于黄斑区脉络膜分水带(choroidal watershed zones)，是由血管形态异常或血流流速改变导致的。血流速度减慢导致的眼底微循环障碍使后极部慢性缺血缺氧，首先累及脉络膜毛细血管，使之萎缩硬化并部分消失，脉络膜基质缺损、组织变薄，继而导致脉络膜中大血管灌注不良。严重的脉络膜萎缩导致由脉络膜血管供养的RPE发生失代偿，逐渐发生RPE的变薄及萎缩变性、光感受器和视网膜外层紊乱或缺损[5,15]。脉络膜血流动力学改变最终可能导致光感受器、Müller细胞和RPE细胞等缺氧,这些细胞均为VEGF产生的主要来源，使VEGF表达上调，最终导致mCNV的形成。

1.3遗传学机制基因和环境易感性因素被认为在近视特别是高度近视中扮演重要角色，推测mCNV可能也受遗传和环境因素的影响。遗传因素导致的mCNV脉络膜视网膜变性改变不是由机械牵拉引起，而是固有的生物学进程，其既相关于又不依赖于眼球后极部解剖结构的改变[3]。家族聚集性研究显示，近视双亲的子女近视发生率明显增加，双胞胎研究表明，同卵双生子之间发生近视的可能性比异卵双生更高，说明近视具有遗传倾向，通常表现为常染色体隐性遗传，其中高度近视遗传倾向更加明显[16-17]。Nakai等[18]采用映射法研究激光诱导重组近交品系小鼠的基因数量性状位点(quantitative trait locus)，说明了CNV的遗传贡献。这些证据可能间接证明了遗传因素在mCNV发生中的重要作用。然而，到目前为止，尚未见文献报道与mCNV相关的基因位点。另外，mCNV的发病率也受年龄、区域和种族等因素的影响[1,14]。

2 分子生物学进程

mCNV的发生是一个极其复杂的生物动态进程，主要包括起始、维持和降解退变三个阶段，每个阶段中参与的生长因子和细胞类型不同[19]。PM可引起RPE-Bruch膜-脉络膜毛细血管复合体的破坏，后极部组织缺血缺氧，导致血管生长因子和血管抑制因子之间的平衡受到破坏。

mCNV的起始阶段是一个炎症过程。在PM后极部组织缺血缺氧、Bruch膜破裂或缺损条件下，RPE细胞释放白细胞介素(interleukin，IL)和各种生长因子，如IL-6、IL-8、单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein，MCP-1)和转化生长因子-β(transforming growth factor β，TGF-β)等。这些细胞因子对巨噬细胞、中性粒细胞等炎性细胞具有强烈的趋化作用。其中，巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)和IL-1等能促进细胞间黏附分子-1的表达及其他炎症细胞的浸润。这些炎性细胞聚集于新生血管生成区，成为CNV形成的早期反应[20-21]。

血管生成是一个首先血管舒张、血管通透性增加、周围基质降解，接着内皮细胞活化、移行、增殖、出芽生长并形成管腔，最后新生血管成熟、重塑构成血管网的复杂过程，是CNV形成的主要阶段[22]。有学者[23]提出,CNV形成包含两个过程：骨髓衍生细胞起主要作用的血管生成过程和以血管出芽形式发生的血管生成过程。巨噬细胞和RPE细胞是CNV生成的关键细胞，表达VEGF、TNF-α、MCP-1和IL-8等,这些因子能促进单核细胞和内皮细胞聚集[8]。在PM导致的缺氧条件下，缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor)表达上升，可能调控RPE细胞对VEGF表达的增加，而VEGF是一种特异的作用于血管内皮细胞的多功能因子，是目前研究所发现的功能最强的血管形成促进因子[24]。VEGF能通过与血管内皮细胞上特异性受体相结合，对血管内皮细胞发挥强烈的促分化作用和趋化作用，促进内皮细胞分裂增殖和迁移，从而刺激血管生成。此外，VEGF可使细胞外基质(extracellular cell matrix，ECM)中血管通透性增高，造成血浆蛋白渗漏，形成纤维蛋白凝胶等，为内皮细胞和基质细胞生长提供条件。VEGF还可诱导尿激酶型和组织型纤维蛋白溶解酶激活物以及胶原酶等的表达，促进ECM的降解和内皮细胞的移行。血管生长因子和血管抑制因子之间的不平衡是CNV生成的关键启动因素，在这个阶段，VEGF、MCP-1、TGF-β、血管生成素(angiopoietins)、成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，b-FGF)等通常过表达，而血管抑制因子如色素上皮衍生因子、血小板反应蛋白、可溶性Flt-1受体、凝血酶敏感蛋白、血管抑素和内皮抑素等表达降低[8,19-26]。另外，基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)和金属蛋白酶组织抑制剂的平衡紊乱也参与新生血管生成[27]。

mCNV降解退变阶段以细胞因子数量减少、瘢痕组织形成和纤维化为特征，蛋白酶水解的动态进程与此阶段有关。CNV区域的临时纤维蛋白基质对CNV生长起支架作用，蛋白酶水解作用于CNV区域的纤维蛋白，造成支架的破坏[8,26]。其中MMP-2、MMP-9等MMPs直接作用于此阶段的生物降解、合成及ECM的重塑过程。为抑制CNV的进一步生长，RPE细胞可能会围绕CNV损伤区形成类Bruch膜结构，成为一个物理性屏障。而MMPs表达细胞聚集于类Bruch膜层周围，产生的MMP-2、MMP-9能特异性降解CNV膜纤维血管基质和新生血管基底膜的主要组成成分IV型胶原和纤连蛋白，使新生血管膜能够继续生长进入视网膜下空间[27]。另外，胶原重塑和瘢痕收缩是由TGF-β、b-FGF、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor)和结缔组织生长因子(connective tissue growth factor)等因子共同作用进行调控的[19,28-29]。

总之，mCNV的形成是一个极其复杂的生物学过程，多种细胞和大量的血管生成调节剂参与其中。炎症反应、血管生成和蛋白酶水解分别参与mCNV的起始、维持和降解退变三个阶段，三个阶段之间没有明确的区分界限，而是交叉参与共同促进mCNV的发生发展。

3 总结

目前，mCNV仍是导致视力丧失的主要原因之一，确切的发病机制尚不清楚，机械牵拉作用、血流动力学改变及遗传学因素是当前mCNV发病机制的主要三大理论。在CNV形成过程中有大量的细胞以及各种生长因子的参与，其相互协调共同促进CNV的形成。当然，对于mCNV的危险因素和明确发病机理可通过动物实验或临床观察进一步探索研究，从而找到最佳的预防和治疗mCNV的方法，达到良好预后效果。

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date：Oct 7，2013

Research advances in pathogenesis of choroidal neovascularization of pathologic myopia

DING Wen-Zhi，ZOU Jun

pathologic myopia;choroidal neovascularization;pathogenesis

Choroidal neovascularization (CNV) is a leading cause of vision impairment in patients with pathologic myopia,often resulting in irreversible central vision loss.Until recently,the exact pathogenesis of myopic CNV (mCNV) remains unclear.In this article,the pathologic mechanism are reviewed in terms of mechanical theory,hemodynamic changes in choroidal circulation,heredo-degenerative theotry and molecular biology.It will be profound to explore the pathogenesis of mCNV to find better prevention and treatment modalities.

丁雯芝，女，1987年4月生，山东青岛人，硕士研究生。联系电话：15821959452；E-mail：dingwenzhi25@126.com

AboutDINGWen-Zhi:Female,born in April,1987.Master degree.Tel:15821959452;E-mail：dingwenzhi25@126.com

2013-10-07

上海市科学技术委员会科研计划项目资助(编号：11JC1401202)

200233 上海市，上海交通大学附属第六人民医院眼科

邹俊，E-mail：zoujun70@126.com

Accepteddate:Nov 20，2013Foundationitem：Scientific Research Fund from Science and Technology Commission of Shanghai Municipality(No:11JC1401202)From theDepartmentofOphthalmology，ShanghaiJiaotongUniversityAffiliatedSixthPeople’sHospital，Shanghai200233,China

丁雯芝，邹俊.病理性近视脉络膜新生血管发病机制的研究进展[J].眼科新进展，2014，34(10)：987-989.

10.13389/j.cnki.rao.2014.0274

【文献综述】

修回日期：2013-11-20

本文编辑：盛丽娜

Responsibleauthor:ZOU Jun,E-mail：zoujun70@126.com

[RecAdvOphthalmol，2014，34(10):987-989]