阿司匹林是年龄相关性黄斑变性的危险因素?△

于靖 刘晴雨 吴岩

年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)是引起老年人不可逆盲的主要疾病。AMD的发病率在50岁后每10 a呈指数上升［1］，预计2020年美国AMD患者将会达到三百万［2］。AMD除了与年龄和基因易感性相关外，还和吸烟、AMD家族史、种族有关。AMD发病可能与氧化损伤、炎症反应和异常免疫应答有关。阿司匹林作为一种预防心脑血管疾病的药物被广泛应用。有研究报道，服用阿司匹林会增加AMD发病风险。然而，也有其他的研究显示其可以降低AMD患者脉络膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)的发生率［3-5］。本文就这一问题进行评述。

1 AMD的分类和发病机制

AMD的分类有2个重要标志:玻璃膜疣和CNV。干性AMD只有玻璃膜疣存在，出现CNV则为湿性AMD。AMD早期视功能受损并不明显。随着AMD的进展，出现地图样萎缩或CNV，就会造成视力的不可逆性损害。

AMD的发病机理至今未明，可能与氧化损伤、炎症反应和异常免疫应答有关。多项研究证实，炎症反应在疾病发生发展过程中起关键作用。首先，AMD中有多种炎性蛋白质，如C反应蛋白、细胞间黏附分子、白细胞介素-6等的异常表达［6］。其次，巨噬细胞、小胶质细胞等多种炎症细胞均参与 AMD。研究证实，巨噬细胞存在于湿性AMD的CNV中，与血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)有关［7］。AMD 并不是典型的炎症反应性疾病，而是一种旁炎症反应——正常的旁炎症反应是一种对应激的适应性应答，包括年老、氧化应激、氧化脂蛋白等，通常认为这种反应是有益的。然而，AMD是一种不正常的旁炎症反应，这可能是其发病原因。

2 阿司匹林作用机理

阿司匹林是一种非甾体类抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAID)，它通过依赖环氧合酶和非依赖环氧合酶途径起作用。在依赖环氧合酶通路中，阿司匹林不可逆性抑制环氧合酶-1和环氧合酶-2。环氧合酶使花生四烯酸转化为前列腺素(prostaglandin，PG)H2，对环氧合酶的抑制会导致PGD2、PGF2α和PGE2的表达降低。PG有着广泛的生物学作用，包括促进细胞增殖和迁移、血管生成、凋亡及参与炎症应答等。此外，阿司匹林还具有其他作用，如诱导细胞凋亡、维持DNA稳定性、促进肿瘤坏死因子-α和转化生长因子-β表达、诱导血红素加氧酶-1和 Wnt信号通路等［8］。

3 阿司匹林与AMD相关的临床研究

临床研究报道阿司匹林可以增加AMD发病率。欧洲眼科的一个大样本横断面研究，纳入4691名65岁以上患者，阿司匹林使用频率分别为从不使用和每月、每周、每日使用，随访周期为3 a，分析结果显示，使用阿司匹林与早期AMD和晚期湿性AMD发生均有关，且随着使用频率的增加风险升高［9］。另一个对40岁以上的大样本(3207名)印度人的研究也证实，服用阿司匹林与早期 AMD发生相关［10］。蓝山眼科(blue mountain eye study，BMES)和 Beaver Dam眼科研究［11-12］的10 a随访数据分析证实，长期服用阿司匹林与早期、晚期AMD的发生均有关联，且与晚期AMD发生的危险因素分析有统计学意义(P＜0.05)。但是，阿司匹林的使用仅与 CNV性AMD有关。

然而，部分研究发现，阿司匹林的使用能降低AMD患者CNV的发生率。一项回顾性连续病例研究阿司匹林与AMD患者发生CNV的风险发现，阿司匹林的使用能降低 AMD患者CNV的发病率［13］。随机对照试验(the randomized-controlled trials)能够避免可能的偏倚，证据更强。医师健康研究［14］(Physician’s Health Study，PHS)进行了阿司匹林和β-胡萝卜素对心血管疾病和癌症预防的随机对照试验，纳入22 071名美国参与者，随访7 a，发现在高血压组服用阿司匹林可以降低AMD的发病风险，高血压组与非高血压组相比，阿司匹林具有轻微的血管保护作用。这为进一步研究阿司匹林与心血管疾病和AMD的关系提供了线索。

同时，也有研究显示，阿司匹林的使用对AMD进展无害也无益。一项由女性健康研究(Women’s Health Study，WHS)［15］进行的随机对照试验，研究隔日摄入100 mg阿司匹林的影响，纳入39 876名45岁以上女性患者，随访10 a以上，结果显示，阿司匹林的使用对AMD进展无害也无益。有意思的是，对Beaver Dam眼科研究的5 a随访结果显示，阿司匹林与早期和晚期AMD均无关［16］。对于这同一个临床试验的不同随访期限得出的不同结果，可能的解释是，阿司匹林对AMD发病率的影响很小，只有在长时间累积后(10 a以上)才会导致显著的有害影响。亦有其他研究发现两者并无相关性［17］。蓝山眼科研究［18］在49岁以上的城市人口中进行队列研究视觉和常见眼病，3654名参与者随访5 a，发现阿司匹林的使用并没有增加AMD的发病率。年龄相关性眼病研究［19］(The Age-Related Eye Disease Study，AREDS)在AMD的相关研究中占有重要地位。他们的研究结果显示阿司匹林的服用与AMD的发生并无阳性结果。一项配对对照试验纳入18 007名参与者探寻药物与 AMD发病率的关系［20］，这个大样本数据来自英国实践研究数据库(General Practice Research Database，GPRD)，并未发现相关性。Meta分析可以结合已有的试验，提供更有力的证据。本课题组通过Meta分析［5］，纳入10项临床试验(2项随机对照试验、4项病例对照和4项队列研究)，结果显示服用阿司匹林并没有增加AMD的发病率。

4 阿司匹林与AMD发生机制的相关研究

如前所述，眼部炎症在 AMD发展中是关键因素，促炎基因如 COX-2、MCP-1和 IL-8均表现为上调。阿司匹林作为抗炎药物，能够减轻炎症反应及其损害。核因子-κB在AMD发病中起重要作用，尤其是新生血管性AMD，同时它又是阿司匹林在依赖环氧合酶途径中的关键靶目标［21］。其他靶位，包括Wnt和 HO-1途径，也报道与 AMD相关［22］。然而，这些目前都是假说，仍需要进一步研究证明。迄今为止，认为阿司匹林对AMD起保护作用的观点仍需考量。

阿司匹林同样也会对AMD产生不良影响。最新的一项实验显示，一种NSAID药物——甲氯芬酸钠会阻止视网膜色素上皮细胞间的缝隙连接，这种现象在其他NSAID药物中也可以见到，包括阿司匹林［23］。可以想象这种对视网膜微环境的损害会加重AMD的病程。由于阿司匹林是一种广泛应用的抗凝剂，会增加AMD尤其是CNV性AMD患者眼底出血的风险。此外，AMD中的旁炎症反应会因为修复和重建被激活。抗炎药物的使用，如阿司匹林，在应激状态下可能会损害修复过程。目前尚缺乏有力证据证明阿司匹林对AMD的确切影响，阿司匹林对AMD的有害影响不能确切，仍需要进一步相关研究。

5 结语

临床上，阿司匹林在预防心脑血管疾病方面应用广泛，且被广大的患者所接受。然而，长期应用阿司匹林是否会增加AMD的发病率一直是一个令人困扰的问题。目前的研究并不能得出服用阿司匹林会增加AMD发病风险的结论。可能的原因与研究中入选患者的服药剂量、时间、基础疾病、性别、年龄等多种因素有关。因此，仍需要更多大样本、标准化的临床试验及基础实验证据来明确结论。

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