心房颤动抗栓治疗进展

孟晓冬(综述)，马 娜(审校)

(甘肃省第二人民医院心内科，兰州 730000)

心房颤动(房颤)是一种常见的心律失常,我国30～85岁人群中房颤患病率为0.77%,在非瓣膜性房颤患者中,缺血性卒中的年发生率(约5%)是非房颤患者的2～7倍[1]。老年人房颤并发缺血性卒中的30 d病死率高达24%，且存活者多遗留身体残疾[2]。临床上抗栓治疗缺乏规范，传统的阿司匹林、华法林是否能与新型抗栓药物联合应用，孰胜孰略，近几年争议不断，现综述如下。

1 药物治疗

1.1阿司匹林 欧洲心脏病学会2010年房颤指南、美国心脏病学会基金会、美国胸科医师学会第九版《抗栓治疗与血栓形成预防指南》(ACCP9)[3]等均建议卒中危险分层CHA2DS2-VASC积分[心力衰竭、高血压、年龄≥75岁(2分)、糖尿病、卒中(2分)、血管疾病、年龄65～74岁、性别(女性)]为0的低危房颤患者只需服用阿司匹林。以往风湿性二尖瓣疾病合并房颤，华法林是标准疗法,Lavitola Pde等[4]研究发现，风湿性二尖瓣疾病合并房颤患者分别服用阿司匹林和华法林，一年内均没有任何栓塞,证实阿司匹林可有效预防血栓。非瓣膜性房颤却有不同，有资料显示[5]，抗凝治疗可显著降低缺血性卒中和体循环栓塞发生率,而仅用阿司匹林起不到以上作用。考虑非瓣膜型房颤患者多有高龄、高血压、糖尿病等危险因素，危险分层均中危以上。

1.2维生素K拮抗剂华法林 在过去的60年中,华法林是最前沿的房颤患者抗血栓的治疗药物,但需要国际标准化比值(international normalized ratio，INR)频繁监测。有荟萃分析房颤患者使用华法林，保持INR2～3可减少缺血性卒中病死率,而INR>3增加了2.66倍的病死率[6]。也有研究显示[7]，60岁和80岁两组房颤患者分别服华法林或阿司匹林，华法林组获得最低病死率，说明年龄也不是使用华法林的障碍。另外，慢性肾病合并房颤患者口服华法林,使缺血性卒中/系统性栓塞减少76%[8]。我国《老年人心房颤动诊治中国专家建议2011》[9]指出口服华法林建议目标年龄<75岁INR为2.0～3.0,年龄≥75岁INR 1.6～2.5。

1.3新型口服抗凝剂 对于亚洲人群来说，华法林相关的颅内出血风险是白种人的4倍，新型口服抗凝剂(new oral anticoagulants，NOAC)由于其良好的药理特征给房颤卒中预防带来了新选择。随着RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE等Ⅲ期临床研究结果的相继公布，NOAC的疗效和安全性得到进一步验证，与华法林相比，不仅所有的NOAC在房颤卒中预防研究的主要终点均达到卒中非劣效性标准，而且均显著降低出血性卒中风险[10-11]。2012年更新的欧洲心脏病学会房颤管理指南[12]指出，根据临床净获益对于CHA2DS2-VASC评分为1分或者以上者，首选NOAC治疗，推荐级别优于华法林，而同年发布的《心房颤动抗凝治疗中国专家共识》[1]也指出，NOAC疗效不劣于或优于华法林，而严重出血风险低于华法林。

1.3.1利伐沙班 Xa因子抑制剂起效快，生物利用度高，治疗窗宽，ROCKET-AF[13]老年亚组分析对年龄<75岁及年龄≥75岁患者的卒中及全身栓塞发生情况分别进行评估，结果显示治疗期间利伐沙班疗效显著优于华法林，且降低颅内出血和致死性出血，利伐沙班也显著降低冠状动脉事件风险，从机制上说，这可能是由于Xa因子除了生成凝血酶之外，还可通过抑制炎症前状态，改善动脉粥样硬化。

1.3.2阿哌沙班 Xa因子抑制剂，ARISTOTLE[10]研究显示，与华法林相比，阿哌沙班可显著降低卒中、体循环栓塞、死亡和大出血发生率。无论肾功能如何，阿哌沙班均能降低卒中死亡和大出血发生率，且在肾功能不全患者中使用阿哌沙班时大出血减少的程度最明显，无论卒中风险评分(CHADS2)积分[心力衰竭、高血压、年龄、糖尿病、卒中(2分)]和CHA2DS2-VASC积分以及出血风险评估(HAS-BLED)情况如何，阿哌沙班优于华法林，提示房颤患者在使用阿哌沙班抗凝时，可能无需考虑患者风险的评分，阿哌沙班治疗组更少的患者终止治疗[14]。AVERROES试验也证实，对于房颤患者预防卒中，阿哌沙班优于华法林，其可显著降低出血的风险并降低风险的全因病死率[15]。

1.3.3达比加群 直接凝血酶抑制剂，唯一推荐为房颤复律前后抗凝的新型抗凝剂，2012年欧洲心脏病学会[12]指出，对于房颤持续时间≥48 h或发作时间未明的患者，推荐在心脏复律之前接受口服抗凝剂华法林(INR 2.0～3.0)或达比加群≥3周，成功的心脏复律后进行抗凝治疗≥4周，具有卒中危险因素或房颤复发可能的患者，在心脏复律后应考虑终身进行口服抗凝治疗。

1.4无需治疗 孤立的房颤患者(年龄<65年和没有血管疾病)虽然每年的卒中率女性比男性稍高,但仍不需要抗凝治疗[16]。Taillandier等[17]报道，616例房颤患者(CHA2DS2-VASc积分为0)口服抗凝治疗和(或)抗血小板治疗对卒中/血栓无改善,也没有改善生存或净临床益处,支持目前的指南建议低风险的患者可不用抗凝或抗血小板治疗。Chao等[18]的研究也是针对房颤低风险患者，包括509例男性(CHA2DS2-VASc分数为0)和320例女性(CHA2DS2-VASc分数为1)未接受任何抗凝治疗，以缺血性卒中为临床终点，发现男性房颤组与无房颤组事件率等同，相比之下,女性房颤组比非房颤组仍面临高缺血性事件。

2 特殊情况下的抗栓治疗

2.1老年房颤患者脑卒中 对房颤所致急性缺血型卒中的患者，早期不推荐抗凝治疗,从早期使用阿司匹林转为抗凝治疗的时机，应依据实际情况而定，总的原则为安全并尽早转为口服抗凝药物，对严重神经功能缺损或出血风险较高的患者，应在脑卒中发生2周后转为抗凝；小卒中可在发病后2～3 d病情稳定后即可开始[9]。房颤合并短暂性脑缺血患者在排除出血后应尽早开始抗凝治疗。

2.2房颤患者复律期间的抗凝治疗 ACCP9[3]建议房颤持续时间未知或持续>48 h需应用药物或电复律者，在复律前口服华法林(INR 2.0～3.0)至少3周。RE-LY研究亚组研究显示，经食管超声介导的简化抗凝方案可作为复律前常规抗凝至少3周的替代方案，患者先接受抗凝治疗，一旦达标即行食管超声筛查左心耳或心房是否存在血栓，如不存在，立即复律，反之继续抗凝[10]。复律前若明确房颤持续<48 h使用普通肝素或低分子肝素后即可复律，复律后至少抗凝4周，由于房颤导管消融后部分患者会出现远期复发和无症状房颤，4周后根据卒中危险分层选择是否长期抗凝治疗[10]。

2.3房颤患者合并稳定性冠心病 SPORTIF[19]研究发现，联合华法林INR(2.0～2.6)和阿司匹林使严重出血风险增加近2倍，但卒中和心肌梗死复合终点较单用华法林未减少，故ACCP9[3]建议房颤合并稳定性冠心病患者应单用华法林。

2.4房颤患者合并急性冠状动脉综合征 Fosbol等[20]观察非ST抬高心肌梗死房颤患者1年后相对于阿司匹林组,抗血栓强化治疗组(阿司匹林+氯吡格雷，华法林+阿司匹林，氯吡格雷+阿司匹林+华法林)增加出血风险,认为老年非ST抬高心肌梗死房颤患者随后的出血和主要心血管事件的风险都很高，加强抗血栓形成的治疗也增加出血的风险。《老年人心房颤动诊治中国专家建议2011》[9]指出，急性冠状动脉综合征患者不论是否行冠状动脉介入治疗，都应短期(1～3个月)应用三联抗栓治疗(华法林、阿司匹林、氯吡格雷)并密切观察出血情况，病情稳定后可单用华法林。

2.5经皮冠状动脉介入术后 有研究分析发现，三联抗栓治疗可使卒中高危患者显著获益，在金属裸支架置入后1个月或药物洗脱支架置入后3～6个月，支架内血栓形成风险明显降低，且三联抗栓治疗风险较高，ACCP9建议这种强化抗栓治疗仅可短期应用，其后可华法林联合一种抗血小板药物治疗至1年，1年后如无冠状动脉事件可长期单用华法林[21]。Ruiz-Nodar等[22]观察CHA2DS2-VASC积分>1分的房颤患者接受经皮冠状动脉介入术后，大多数有很高的出血风险,即便如此，口服抗凝治疗仍可改善心房颤动患者预后，降低病死率和主要心脏不良事件。国内也有资料显示，接受药物洗脱支架的房颤患者,三联抗栓治疗的心脑血管保护作用最强,可明显降低主要心脑血管不良事件的发生率,但其总出血事件发生风险亦增加,同时发现年龄和既往消化道溃疡病史是出血事件的独立预测因子[23]。Kiviniemi等[24]观察房颤患者不间断口服抗凝治疗(INR 2～3.5)的同时接受经皮冠状动脉介入术治疗，与用肝素短期替代组比较主要不良心血管脑血管事件或主要出血差异无统计学意义，认为中度以上风险房颤患者在接受经皮冠状动脉介入术治疗的同时接受口服抗凝剂安全有效。Rubboli等[25]报道经皮冠状动脉介入术的房颤患者,48%接受双重抗血小板疗法,32%接受三联疗法,18%接受口服抗凝剂+阿司匹林,累积1年发生的主要不良心血管事件高达27%,三组比较差异无统计学意义，主要的出血也被限制在3%,三组比较差异无统计学意义。我国《老年人心房颤动诊治中国专家建议2011》建议经皮冠状动脉介入术后，应用华法林的脑卒中高危患者可不停用华法林，加用阿司匹林和氯吡格雷[9]。

2.6围术期处理 围术期出血及栓塞风险加大，Nanda等[26]报道1例需要长期用抗凝剂的78岁房颤女性,被发现有超过70%的左颈动脉狭窄，在左颈动脉内膜切除术前48 h停用华法林,接受阿加曲班argatroban的桥接疗法，术中连续阿加曲班输液，术后被转换回华法林和随后安全出院，给房颤患者围术期如何安全用药很大启发。围术期新发房颤多为良性，处理目标为控制心室率，血流动力学稳定者多于术后24 h自动转复。对症状明显或心室率很难控制者需复律，术后发生的房颤若持续时间持续48 h以上，最好用肝素类或华法林抗凝治疗[9]。

2.7创伤检查 抗栓治疗的同时创伤性检查是否安全，尚缺乏大样本分析。日本学者报道因血栓栓塞高危状态接受抗血栓制剂患者，十二指肠内镜或结肠镜穿刺活检，在2周内无任何出血症状，认为可不停药检查[27]。

3 抗栓治疗的安全性及对策

3.1安全监测 对于接受任何NOAC治疗的患者，推荐进行肾功能基线和常规的一年一次评估,中度肾功能不全(肌酐清除率为30～49 mL/min)的患者，其频率应增加为每年2～3次，不推荐NOAC(达比加群，利伐沙班，阿哌沙班)用于重度肾功能不全(肌酐清除率<30 mL/min)的患者[28]。对于华法林，INR监测频率受患者健康状况，用药依从性，联合用药情况，饮食结构变化，华法林剂量调整等因素的影响，尚无统一标准，在美国通常1个月1次，英国可延长至3个月。ACCP9[3]建议INR长期稳定者，监测时间间隔可延长至3个月。

3.2INR过高处理 有研究表明[9]，INR为4.5～9而无出血表现时，给予维生素K后可迅速降至正常范围；INR>9但无出血者，停用华法林的同时给予维生素K 2.5～5 mg；INR为4.5～10且无出血时，仅需停用华法林，无需常规应用维生素K；INR≥10无出血时停用华法林的同时应用维生素K，如服用华法林时发生严重出血，应给凝血酶复合物，同时给予维生素K 10 mg缓慢静脉滴注，并补充凝血因子。

4 结 语

房颤具有很高的致残率和致死率，血栓栓塞是主要原因。口服抗栓药物是目前最有效地防止房颤相关性血栓栓塞的办法，由于服用华法林需要频繁监测INR,患者依从性差，使用严重不足，新型抗凝药即使在国内上市也可能因价格昂贵不能为绝大多数房颤患者接受，正确评估患者危险分层，在抗凝和出血风险之间找到平衡，给予相关合理药物选择，势在必行。临床也需要有更多有效药物及治疗方法引领房颤脑卒中预防新时代的到来。

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