5-羟色胺受体与抑郁症相关性的研究进展

张永超(综述)，黄世敬(审校)

(中国中医科学院广安门医院中药研发中心，北京 100053)

抑郁症是以情感障碍为突出表现的一类精神疾病，临床特征为显著且持久的心情低落，伴随兴趣减低，消极悲观，思维迟缓，甚至出现自杀行为。世界卫生组织最新调查显示，抑郁症在全球患病率约3.1%，在我国北京、上海等城市终生患病率和年患病率分别为3.6%和1.8%[1]，成为21世纪危害人类身心健康的主要疾病因素之一。生活节奏过快，工作压力过大，突发事件和社会变革等因素导致抑郁症发病率持续增高。目前，抑郁症病因复杂，发病机制尚未明确，5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)及5-羟色胺受体(5-HT receptor，5-HTR)与抑郁症发病机制之间的关系一直是研究的核心问题，现就5-HTR与抑郁症发病机制的相关性综述如下。

1 抑郁症的发病机制

抑郁症是一种由遗传、体质、性格、环境等多因素引发的情感障碍性疾病，近年来，其发病机制研究重点多集中在单胺类神经递质及受体、炎性反应、下丘脑-垂体-肾上腺轴功能失调、神经营养因子等方面，并对这些因素与抑郁症的关系做了大量研究。单胺类神经递质学说认为细胞外液中5-HT和去甲肾上腺素的缺乏导致了抑郁症的发生[2]。然而，部分研究发现，根据单胺类递质学说研发的抗抑郁药物——选择性5-HT再摄取抑制剂服用后数小时内即可增加突触间隙中5-HT、多巴胺的水平，但抗抑郁疗效却在数周后才凸现出来，而且这类药物只对部分抑郁患者起效，说明抑郁症的发病机制不仅仅与单胺类神经递质水平低下相关[3-4]。研究发现，抑郁症患者脑内5-HTR数量较正常人低，受体敏感性显著下降，这正符合近年提出的抑郁症单胺类神经递质受体学说，认为抑郁症的发生与5-HTR、去甲肾上腺素受体的数量及敏感性关系密切[5]。

2 5-HTR

5-HT亦称血清素，是一种杂环胺，在脑中参与多种生理功能活动及病理状态的调节，是一种在大脑情绪调节过程中起绝对作用的物质[6]，脑中5-HT所起的作用与分布于中枢和外周神经的5-HT能神经元及大量不同类型的5-HTR关系密切。目前已知的5-HTR至少有7种类型，部分受体家族可分出多种亚型，其中除5-HT3R属于配体门控阳离子通道外，其余受体亚型均属于G蛋白偶联受体超家族。5-HTR介导包括调节情感在内的多种生理功能，其中5-HT1AR、5-HT2AR、5-HT2CR、5-HT3R、5-HT6R、5-HT7R与抑郁症关系密切。

2.15-HT1AR 5-HT1AR属G蛋白偶联受体，主要分布于额叶、海马、中缝背核等部位，在边缘系统密度最高，是克隆最早的5-HT亚型。5-HT1AR通过与G蛋白偶联，抑制第二信使环腺苷酸单磷酸酯的生成，激活钾离子通道，导致膜超极化，形成抑制性的突触后电位，进而启动细胞效应完成突触前后的信号转导。5-HT1AR在突触前后膜均有分布，突触前膜的5-HT1AR属于自身受体，被5-HT或激动剂激活后，通过负反馈调节，减少5-HT能神经元的放电，继而减少大脑前额叶皮质5-HT神经递质的释放；突触后膜的5-HT1AR被激活可引起突触后膜超级化，抑制神经元兴奋，调节5-HT的释放[7-9]。5-HT1AR与抑郁症的生理病理过程密切相关，研究表明，其过度表达是引起抑郁症的可能机制之一[10-11]。

神经营养因子被作为神经可塑性的标志[12]，具有调节神经递质释放的作用。脑源性神经营养因子因与5-HT系统关系密切，在此过程中发挥了重要作用。影像学和尸体解剖学的研究发现，抑郁症发病的最终通路可能是以海马为主的边缘系统中神经发生减退[13]。神经发生是脑内产生新神经元的过程，海马齿状回是研究神经发生的主要区域，压力和不良情绪可导致成人海马萎缩及神经细胞的减少，这种结构和功能的改变皆源于神经发生的改变[14]。相关研究表明，海马齿状回神经元中含有丰富的5-HT1AR，介导了5-HT发挥海马神经重构和中枢神经系统神经营养作用，而5-HT1AR激动能够促进海马齿状回的细胞增殖[15-16]。杨萍等[17]研究也发现，高剂量的5-HT1AR激动剂诱导的神经发生可改善癫痫合并抑郁症状，并且具有一定的神经保护作用。由此可见，抑郁症发病和抗抑郁治疗均与神经可塑性关系密切。

2.25-HT2AR 5-HT2AR属于G蛋白偶联受体，主要分布于中枢的高密度区包括带状核、嗅结节、新皮质、梨状皮质以及嗅前核，在丘脑、海马、脑干、延髓、小脑脊髓等位置分布较少或无[18]。过去，多数学者认为5-HT2AR结合增高以及5-HT神经递质减少，突触后膜5-HT2AR的代偿性反应与抑郁症发病相关。在抑郁症动物模型中，5-HT2AR可能参与调节药物反应[19]，抗抑郁药物的治疗会减少动物脑内5-HT2AR的密度[20]。魏聪等[21]研究表明，束缚应激所致抑郁状态可导致血管内皮结构和分泌功能损伤,5-HT2AR mRNA和蛋白表达均升高，但谢忠礼等[22]研究发现，慢性应激能诱发大鼠轻度抑郁障碍和额叶皮质 5-HT2AR及其mRNA的低表达，还有研究发现5-HT2AR和5-HT转运体的遗传多态性与重症抑郁症的离散症状群密切相关，所以，5-HT2AR与抑郁症发病的关系尚需进一步研究[23]。

2.35-HT2CR 5-HT2CR广泛分布于脑室脉络丛、下丘脑、纹状体、黑质、中缝核和蓝斑等处，与G蛋白偶联。5-HT2CR作用于磷脂酶C，通过磷脂酰肌醇信号通路中的第二信使二酰基甘油和肌醇三磷酸激活后续细胞内的级联反应，形成一系列生理生化过程[24]。大量研究发现，5-HT2CR通过抑制多巴胺和去甲肾上腺素的释放来调节情绪[25]。有学者在研究杏仁核中5-HT1AR和5-HT2CR调控焦虑行为是否发挥作用时发现，杏仁核中5-HT1AR产生抗焦虑作用，而5-HT2CR会产生焦虑效果，同时也证实杏仁核中5-HT1AR和5-HT2CR在焦虑发病机制中发挥重要作用[26]。王杰琼等[27]从基因芯片方面研究发现，5-HT2CR是愤怒、郁怒情绪反应大鼠模型的相关基因，使用中药可以通过5-HT2CR这个靶点发挥作用。高鹏等[28]研究发现，郁怒模型大鼠下丘脑5-HT2CR mRNA和蛋白相对水平显著性降低，证实这一基因与抑郁情绪关系密切。

新型抗抑郁药物阿戈美拉汀(Agomelatine)属于褪黑激素受体激动剂，也是5-HT2CR拮抗剂，在大脑的杏仁核、海马和前额叶皮质等部位与5-HT2CR结合[29]，通过协同作用阻断5-HT2CR激活，从而有效恢复前额叶皮质多巴胺以及去甲肾上腺素的表达[30]，促进抑郁症患者紊乱的生物节律恢复同步，反过来抑制5-HT2CR对5-HT的结合再摄取，发挥双重抗抑郁疗效。此外，由于其与5-HT2CR的拮抗作用，可增强前额叶皮质多巴胺和去甲肾上腺素的神经传递，长期给药可增加海马齿状回细胞增生和神经元再生而改善抑郁状态[31-32]。临床研究中，阿戈美拉汀较其他抗抑郁药物具有起效更快、耐受性更好、停药反应少等优势。

2.45-HT3R 5-HT3R是一种配体门控离子通道受体，由5个亚基对称排列组成同源、异聚复合体，亚基包括细胞外域、胞内结构域和跨膜结构域。细胞外域与配体结合，跨膜结构域可控制离子穿膜运动，决定离子种类的选择性，神经递质结合此类受体的细胞外域引起跨膜离子通道的开放和离子流通[33]。研究证实，5-HT3R与情绪功能障碍、认知功能障碍等疾病发病机制密切相关[34]。5-HT3R异常表达可影响脑组织其他神经递质(如5-HT、多巴胺)的代谢，从而影响人体正常情绪。5-HT3R分出最主要的两个亚基分别是5-HT3A和5-HT3B，广泛分布于中枢神经系统，啮齿类动物中以海马表达为主。李红华等[35]研究发现，郁怒刺激能显著提高大鼠海马5-HT3BR的蛋白以及mRNA表达水平，并且显著降低5-HT的水平。葛庆芳等[36]认为大鼠海马神经元内5-HT3R表达与抑郁情绪关系密切，5-HT3A/3BR的表达是导致抑郁情绪的重要原因之一，并证实舒郁胶囊可通过调节5-HT3AR异常升高状态来发挥抗抑郁作用。

5-HT能神经元可通过5-HT3R作用于海马的中间神经元，产生快速反应，参与多种生理过程[37]。陈瑞等[38]利用5-HT3AR-BACEGFP转基因小鼠研究海马中5-HT3AR的功能及在中间神经元的作用机制发现，5-HT3AR在钙网膜蛋白、钙结合蛋白、络丝蛋白、生长激素抑制素、神经多肽Y、血管活性肠肽免疫阳性的中间神经元中大量表达，在小白蛋白免疫阳性的中间神经元中极少表达。

2.55-HT6R 5-HT6R属于G蛋白偶联受体，几乎全分布在中枢神经系统，在大脑皮质、纹状体、伏隔核和嗅结节等位置有高表达[39]。5-HT6R拮抗剂能升高多巴胺或去甲肾上腺素的水平，通过调节中枢神经系统乙酰胆碱、谷氨酸和γ-氨基丁酸的释放，参与记忆和情感活动。5-HT6R拮抗剂不仅可以改善认知和记忆功能，还可以发挥抗焦虑作用[40]。

2.65-HT7R 5-HT7R分布在大脑边缘系统，如丘脑、下丘脑和杏仁核等处，也属于G蛋白偶联受体，通过激活腺苷酸环化酶启动细胞效应。5-HT7R与神经系统联系密切[41]，一些抗抑郁药物与5-HT7R具有高亲和力，通过5-HT7R介导抗抑郁效应，如氨磺必利，是一种有效的5-HT7AR竞争拮抗剂，在悬尾实验和强迫游泳实验两种经典抑郁模型中，其对5-HT7R剔除小鼠无明显治疗效应[42]。Mnie-Filali等[43]研究发现，对5-HT7R进行药理封锁发挥的抗抑郁反应比常用抗抑郁药物(氟西汀)更快，在抑郁模型大鼠的旷场实验和强迫游泳实验中，发挥的抗抑郁作用与氟西汀基本相同。Sarkisyan等[44]通过观察5-HT7R与抗抑郁药(西酞普兰)之间的相互作用，认为5-HT7R在治疗抑郁症时可以作为一个合适的靶点。

3 小 结

大量的动物实验和临床试验研究证实，5-HTR与抑郁症发病密不可分。现今国内外针对5-HTR与抑郁症发病相关性的研究主要集中在5-HTR的反馈调节、抑制神经递质代谢等方面，且针对5-HT3R、5-HT6R、5-HT7R等受体多从受体拮抗剂的角度反证其与抑郁症发病的相关性，只能勉强推测其致病机制，缺少更具说服力的直接证据。展望后续的研究，可以结合分析单胺类神经递质及其受体如何通过调控神经营养因子等影响神经发生以及神经可塑性、如何调节下丘脑-垂体-肾上腺轴进行免疫激活与抑制、基因环境的改变对发病的影响等方面，更全面地了解抑郁症的发病机制。

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