拾贝圣地亚哥

王拥军

即将进入3月的北京，笼罩着大地的雾霾怎么也挥之不去，暗淡的天色反而让人浮躁的心情渐渐缓和下来。坐在办公室里，思绪又回到几天前在美国开会的时候，比起去年的紧张激动，今年的自己好像显得淡定了许多。

一年一度的国际卒中大会（International Stroke Conference）今年在海滨城市圣地亚哥召开。飞机降落在太平洋岸边小小的机场，在驱车前往入住酒店的路上，就看能到已经装饰完好的圣地亚哥国际会议中心。在酒店安置好行李，我选择了第一时间前往会议中心看看（图1）。

会议中心整体呈白色，门口的长廊上已经整齐地悬挂好会议的标志，远远看过去，有一种摄影上层次分明的艺术感。站在大厅的玻璃门前，从玻璃中淡淡的镜像里我打量了一下自己，去年的自己站在夏威夷的大厅前握紧的拳头满是汗水，今年的自己却有了一种坦然的淡定。10年前的自己在会议的角落里只能感叹，如今的自己也可以自信地大声喊出自己的声音，我想这就是一种成长。其实对于大会，我对它有一种感恩的心态。正是这么多年来在会议上的成长和磨炼，才让我慢慢地摆脱了一种看客的心理，渐渐地也成为了能为大会的画卷增添色彩的“画家”，敢于握起我手中的画笔，绘出卒中世界未来美好的蓝图。

图1 圣地亚哥国际会议中心

坐在主席台上，我一一介绍着来自世界各地的讲者（图2）。他们微笑着，自信地将自己的智慧呈现给台下一张张充满探究的面孔。每每看到这样的景象，我的心里总是有一阵莫名的感动——正是因为有这样一个平台，全世界的人们才可以坐在一起分享自己国家对卒中的研究成果。

图2 2014年国际卒中大会的讲台

就整个大会来讲，今年没有惊天动地的研究成果，即便是突破性进展（late-breaking）的板块也没有摄人心魄的数据。这与我在大会的心态一样：淡定。在卒中研究的进程中，淡定和激动不断交替，绘就了一幅卒中事业美好的画卷。那就让我们用淡定的心态跟进卒中研究的稳健步伐吧。

1 尿酸联合组织型纤溶酶原激活剂治疗急性缺血性卒中的疗效研究-尿酸对缺血性卒中的治疗作用

尿酸联合静脉组织型纤溶酶原激活剂（tissue type plasminogen activator，t-PA）治疗急性缺血性卒中的疗效研究（efficacy study of combined treatment with uric acid and tPA in acute ischemic stroke，URICO-ICTUS）[1]是多中心、随机、安慰剂对照临床试验，在西班牙10个中心实施（图3）。选择发病4.5 h内的急性缺血性卒中患者，美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）6～25分，所有患者在t-PA治疗后随机分为尿酸治疗组和安慰剂组，尿酸治疗组静脉点滴500 ml液体含有1g尿酸、5%甘露醇和0.1%碳酸锂（Li2CO3）；安慰剂组液体内只含有5%甘露醇和0.1%Li2CO3。主要终点为90 d良好预后改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）0～1分的比例。研究最终纳入411例患者，尿酸治疗组211例，安慰剂组200例。主要结局显示尿酸治疗组有好的趋势，但是没有统计学意义［相对危险度（risk ratio，RR）=1.23，95%可信区间（confidence interval，CI）0.96～1.56，P=0.099］。安全终点（卒中、死亡和脑出血）两组无差别。

图3 URICO-ICTUS主要研究者Angel Chamorro

2 静脉溶栓或血管内治疗伴有颈动脉闭塞的急性缺血性卒中研究-3

对于颅内颈动脉闭塞的缺血性卒中患者，比较发病6 h内动脉内治疗和发病4.5 h内静脉t-PA溶栓治疗。静脉溶栓或血管内治疗伴有颈动脉闭塞的急性缺血性卒中（intravenous thrombolysis or endovascular therapy for acute ischemic stroke associated with cervical internal carotid artery occlusion，ICARO）-3是在意大利37个卒中单元进行的前瞻性病例对照研究[2]，最终入组324例动脉治疗患者和324例静脉溶栓患者（图4）。结果发现，动脉治疗组较静脉治疗组良好预后（90 d mRS 0～2）的比例略高，但无统计学意义［比值比（odds ratio，OR）=1.25，95%CI 0.88～1.79，P=0.1］，但是脑出血明显增加（OR=2.82，P=0.0001），死亡下降（OR=0.61，P=0.022）。动脉内治疗方法包括动脉溶栓（41例）、机械取栓（71例）、动脉溶栓联合机械取栓（77例）。结果应该谨慎解读，需要再进行大型随机对照试验。

图4 ICARO-3主要研究者Maurizio Paciaroni

3 加快脑室出血吸收评估Ⅲ-脑室出血的治疗

加快脑室出血吸收评估（evaluation of accelerated resolution of intraventricular hemorrhage trial，CLEAR）Ⅲ是通过局部使用t-PA加速脑室出血吸收的临床试验[3]，为双盲、安慰剂对照、随机临床试验。治疗通过导管向脑室注射1 mg t-PA或者盐水，8 h 1次。整个试验涉及79家医院，预计纳入500例患者。会议报告了前250例的安全终点，主要安全终点包括30 d死亡、症状性脑出血和30 d内脑部感染。在过去34.6个月中，61家中心共纳入250例受试者，1年随访发现19例（7.3%）严重不良事件，脑出血发生率17.5%，其中90%为无症状脑出血。主要安全终点低于原来设想的安全阈值，整个试验应该按照原来计划进行。

4 急性非致残性高危脑血管事件使用氯吡格雷的研究-颅内动脉狭窄亚组

急性非致残性高危脑血管事件使用氯吡格雷的研究（clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the treatment of highrisk patients with acute non-disabling cerebrovascular event，CHANCE）[4]证实对于发病24 h的轻型卒中（minor stroke）和高危短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）患者，阿司匹林加氯吡格雷优于单一使用阿司匹林（图5）。对于以颅内动脉动脉粥样硬化为主要发病原因的中国患者，是否合并颅内动脉粥样硬化性狭窄的患者能从双重抗血小板药物中获得更多的好处呢？参与CHANCE研究的45个中心共纳入1089例患者使用磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）对颅内动脉粥样硬化进行了评价，在颅内主要大动脉［颈内动脉（internal carotid artery，ICA）/椎动脉（vertebral artery，VA）/大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）/基底动脉（basal artery，BA）］发现50%狭窄的患者定义为颅内动脉粥样硬化性狭窄。结果发现，合并颅内动脉粥样硬化的患者卒中复发明显增高，在颅内动脉粥样硬化组双重抗血小板药物疗效优于单用阿司匹林，但是由于样本量的原因，无统计学显著性［风险比（hazard ratio，HR）=0.79，95%CI 0.47～1.32］。有颅内动脉粥样硬化的患者其主要终点、次要终点和3个月mRS双抗的疗效都优于没有颅内动脉粥样化的患者。提示未来需要开展一项研究证实症状性颅内动脉狭窄患者双重抗血小板的有效性和安全性。

图5 刘丽萍教授在ISC2014大会报告

5 急性脑出血急性降压试验2-血压变异性亚组

急性脑出血急性降压试验2（intensive blood pressure reduction in acute cerebral haemorrhage trial 2，INTERACT 2）[5]是脑出血急性期降压治疗的试验，发现急性期积极控制血压有改善90 d临床预后的趋势，但是没有达到统计学意义，是否其中血压变异性会对结局产生影响呢？采用收缩压的标准差（standard deviation，SD）表示血压变异性，研究小组发现第1天（超急性期）血压变异影响90 d的死亡或致残（OR=1.41，95%CI 1.05～1.90，P=0.017）；2～7 d（急性期）血压变异同样影响90 d的死亡或致残（OR=1.57，95%CI 1.14～2.17，P=0.012）。血压变异性对结局的影响独立于平均收缩压，收缩压变异性越大，预后越差，提示脑出血早期平稳管理血压的重要性。

6 皮层下小血管病研究认知亚组

高血压和腔隙梗死是血管性认知功能下降的主要原因，皮层下小血管病研究（small subcortical strokes，SPS3）[6]选择磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）证实的皮层下腔隙梗死患者，观察不同抗血小板策略和不同降压策略对于卒中复发的影响。同时，SPS3研究采用认知能力筛查测验（Cognitive Abilities Screening Instrument，CASI）观察了不同治疗对认知功能的影响，发现从基线到1年随访CASI分数变化为0.11（SD=0.84），3年分数变化0.15（SD=0.97）。抗血小板治疗对认知分数改变的影响无显著性（P=0.95），同样控制血压学认知改变也无显著性（P=0.27）。

7 卵圆孔未闭诊断方法的比较

在新发TIA和卒中患者中5.5%为反常栓塞（paradoxical embolism）所致，这些患者绝大多数都有卵圆孔未闭（patent foramen oval，PFO）的存在。在PFO的诊断方法中，经常使用的是经颅多普勒（transcranial Doppler，TCD）发泡试验和经食管超声心动图（transeophageal echocardiography，TEE），但是哪一个检查更多敏感和有效，缺乏大型比较研究。加拿大Western大学2000-2013年就其TIA门诊进行了分析，其中TCD盐水试验阳性患者340例，其中280例同时做了TEE，43例患者（15.4%）TEE没有发现异常，提示对于PFO的诊断TCD盐水试验优于TEE[7]（图6）。但是，对于诊断左房附壁血栓、左房黏液瘤、室壁瘤和瓣膜病仍然需要TEE检查。TCD和TEE检查可以相互补充。

图6 PFO诊断方法主要研究者J.David Spence

8 隐匿性卒中和未发现的心房颤动

隐匿性卒中和未发现的心房颤动（cryptogenic stroke and underlying atrial fibrillation，CRYSTAL AF）[8]是一项前瞻性、随机、多中心、全球、上市后研究，评价对于隐匿性卒中患者使用植入式心脏监测（implantable cardiac monitor，ICM）系统对于发现阵发性心房颤动是否优于普通监测（图7）。研究对象是既往90 d发生缺血性卒中的40岁以上患者，这些患者通过下列方式没有发现确切的病因，包括12导联心电图、24 h心电监测、TEE、头颈部计算机断层扫描血管成像（computed tomography angiography，CTA）、MRA、高凝状态（55岁以下患者）。连续心电监测组采用植入式REVEAXT微创装置，这个装置随访时可以取出，可以做MRI，寿命3年，可自动测定心房颤动。对照组按照每个医院常规测定心房颤动。分别于1个月、6个月和12个月时随访，随后每6个月随访，直至研究结束。最终纳入441例患者，使用连续心电记录221例，常规监测220例。在6个月随访时，连续监测组发现心房颤动19例，对照组3例，连续监测发现的心房颤动明显高于常规监测（HR=6.43，95%CI 1.90～21.74，P=0.0006）。在12个月随访时，连续监测组发现心房颤动29例，对照组4例，连续监测发现的心房颤动明显高于常规监测（HR=7.32，95%CI 2.57～20.81，P＜0.0001）。3年随访时连续记录组心房颤动比例仍明显高于对照组（HR=8.78，95%CI 3.47～22.192，P＜0.0001）。在6个月、12个月和36个月，连续记录组发现心房颤动分别是8.9%、12.4%和30.0%。提示对于隐匿性缺血性卒中患者，需要长期连续心电监测。

图7 CRYSTAL AF主要研究者Richard A. Bernstein

9 目标-缩短门到用药时间

目标（Target）是美国卒中协会发起的一项倡议[9]，目的是减少院内延误，缩短门到用药时间（door-to-needle time，DNT），为此采取了10项关键措施，包括：特快专递（express

mail service，EMS）提前通知医院，快速分诊和通知卒中团队，卒中团队全体成员的一次性呼叫系统，使用卒中工具（临床决策支持、卒中处方集、指南、流程图、临床路径、NIHSS和其他工具），快速获得脑影像和报告，快速实验室检查，对于高度怀疑患者提前混合t-PA，在急诊室或脑影像区域快速给予t-PA，团队工作模式，每例患者DNT数据快速反馈给卒中团队（图8）。在1030所参与跟着指南走（Get With The Guidelines-Stroke，GWTG-stroke）项目的医院中纳入Target启动前（2003－2009）和启动后（2010-2013）的接受溶栓治疗的缺血性卒中患者71 169例。发现DNT≤60 min的比例从Target启动前29.6%升高到Target启动后的53.3%（P＜0.0001），DNT的平均时间从74 min下降到59 min（P＜0.0001），DNT达标超过50%的医院从15.6%升高到47.6%（P＜0.0001）。提示Target项目取得良好效果，达到了预期目的。

图8 洛杉矶加州大学的Gregg Fonarow在解读TARGET（目标）数据

10 动脉瘤的相关基因

很多人认为动脉瘤和某些基因相关，大约10%的动脉瘤患者在其一级亲属中可以发现动脉瘤，过去的全基因组关联分析（genomewide association study，GWAS）已经发现几个相关的基因位点，分别是4q31.23（EDNRA）、8q12.1（SOX17）、9p21（CDKN2BAS）、10q24.32（CNNM2）、12q22、13q13.1（KL/STARD13）、18q11.2（RBBP8）和20p12.18。本次会议美国辛辛那提大学报告了来自美国、澳大利亚、波兰等6个队列的2644例动脉瘤患者和2548例对照组[10]，采用GWAS分析，发现两个与动脉瘤相关的位点，一个是过去发现的9p21（CDKN2BAS／ANRIL），这个基因与缺血性卒中基因高度重叠。另一个是在第7对染色体上新发现的位点，具体定位是rs10230207和rs2192476，下一步将进行相关基因的外显子测序和功能研究。

1 Chamorro A. The URICO-ICTUS Study:A randomized trial of efficacy and safety of uric acid administration in acute stroke[EB/OL]. (2014-02-14)[2014-02-28]. http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_460526.pdf. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00860366?term=URICO-ICTUS&rank=1.

2 Paciaroni M. Intravenous thrombolysis or endovascular therapy for acute ischemic stroke associated with cervical internal carotid artery occlusion:The ICARO-3 Study[EB/OL]. (2014-02-14)[2014-02-28]. http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_460341.pdf

3 Wendy Z. Safety endpoints and thromboembolic events for the first 250 patients enrolled in the clot lysis:Evaluation of Accelerated Resolution of Intraventricular Hemorrhage Trial (CLEAR III)[EB/OL].(2014-02-14)[2014-02-28]. http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_460544.pdf.

4 Wang Y, Wang Y, Zhao X, et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack[J]. N Engl J Med, 2013, 369:11-19.

5 Anderson CS, Heeley E, Huang Y, et al. Rapid bloodpressure lowering in patients with acute intracerebral hemorrhage[J]. N Engl J Med, 2013, 368:2355-2365.6 Benavente OR. Effect of chronic blood pressure lowering on cognition in patients with recent lacunar stroke. The Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes (SPS3) Trial[EB/OL]. (2014-02-14)[2014-02-28]. http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_460336.pdf.

7 Tobe J. Transcranial Doppler is superior to echocardiography for detection of patent foramen ovale[EB/OL]. (2014-02-14)[2014-02-28]. http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_460342.pdf.

8 Bernstein RA. Cryptogenic Stroke and Underlying Atrial Fibrillation (CRYSTAL AF) [EB/OL]. (2014-02-14)[2014-02-28]. http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_460561.pdf

9 Gregg C. Improving door-to-needle times in acute ischemic stroke:Principal results from the Target:Stroke initiative[EB/OL]. (2014-02-14)[2014-02-28]. http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_460344.pdf.

10 Broderick J. Genome wide association study of intracranial aneurysm identifies a new association on chromosome 7[EB/OL]. (2014-02-14)[2014-02-28]. http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_460538.pdf.