Essen评分在TIA、缺血性小卒中与大卒中患者中预测效度的比较

急性缺血性卒中第一年累积卒中复发率为4%～12%[1-3]，尽管第二年以后复发率逐年下降5%，但心血管事件和血管性死亡的比例却逐年增高[4]。卒中复发是导致卒中幸存患者死亡和残疾的主要原因[5-7]。因此，利用卒中复发风险预测工具帮助住院或门诊医生识别卒中复发高危患者，采取更为积极有效的分层治疗对卒中二级预防非常重要[8-9]。

迄今，我国没有建立缺血性卒中复发量表或模型，Essen卒中风险分层量表（Essen Stroke Risk Score，ESRS）评分是目前最简单、有效、适合临床应用的预测缺血性卒中复发的量表。ESRS来源于氯吡格雷与阿司匹林相比用于缺血事件高危患者试验（Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events，CAPRIE）的卒中患者的数据开发[10]，针对的是所有缺血性脑血管病患者，包括短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）和缺血性卒中。目前ESRS在中国患者中的预测价值也得到了验证[11]。但是国外有研究发现ESRS预测小卒中的曲线下面积（area under the curve，AUC）值为0.51，提示不能预测小卒中的卒中复发[12]。由于中国卒中人群的病理生理亚型与欧美人群不同，生活方式、环境因素及遗传背景也有很大差别[13]，这让我们想探究在中国人群中，ESRS是否也不适合小卒中患者，它在我国缺血性小卒中、大卒中、TIA患者中的预测价值是否存在差异。因此，本研究旨在利用中国国家卒中登记研究（China National Stroke Registry，CNSR）数据来比较ESRS在中国缺血性小卒中、大卒中及TIA患者中的预测效度。

1 对象与方法

1.1 研究人群 CNSR中完成1年随访的TIA和非心房颤动性急性缺血卒中患者。CNSR是首都医科大学附属北京天坛医院承担的前瞻性、多中心、观察性医院登记研究，该研究在2007年9月～2008年8月进行，全国共连续录入22 216例急性脑血管事件患者，覆盖全国132家医院，是目前国内地域最广，规模最大，资料最完整，最具代表性的卒中登记研究。

1.2 CNSR患者入排选标准

1.2.1 入选标准 ①年龄≥18岁；②临床诊断为新发卒中（缺血性卒中、出血性卒中、蛛网膜下腔出血）或TIA。卒中按照世界卫生组织（World Health Organization，WHO）定义[14]，指突发的局灶性或全面性神经功能缺损的临床征象，并且神经功能缺损的临床征象持续时间超过24 h，排除其他非血管性原因造成的脑功能障碍。本研究的卒中包括脑梗死和脑实质内出血，均经颅脑计算机断层扫描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）结果证实；③脑血管事件发生的时间距就诊日期在14 d内的入院患者；④获得患者本人或者合法监护人知情同意，并签字。

1.2.2 排除标准 ①无症状及体征的静止性脑梗死；②非脑血管病事件；③发病至就诊的时间超过14 d；④拒绝参与登记调查者。

1.3 本研究人群筛选流程 在22 216例入组的急性脑血管事件患者中，排除脑出血和蛛网膜下腔出血患者后有13 616例同意接受随访的缺血性卒中或者TIA患者，排除1381例心房颤动患者和851例（7.0%）没有完成1年随访的患者，剩余11 384例TIA和缺血性卒中患者，其中TIA患者1061例（9.3%），小卒中患者3254例（28.6%），大卒中患者7069例（62.1%）（图1）。1.4 基线信息内容 ①基本资料：包括性别、年龄、身高、体重等人口学特征；②血管危险因素：包括卒中病史，高血压病，血脂异常，冠状动脉粥样硬化性心脏病，周围动脉病病史，当前吸烟，中度到重度酗酒以及糖尿病等；③神经功能缺损的严重程度：采用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）[15-16]。按照WHO定义，NIHSS评分＞3分为大卒中，≤3分为小卒中[17-18]。

图1 研究人群筛选流程

1.5 年随访信息内容/主要评价指标 ①卒中复发（包括非致死性卒中和致死性卒中）；②联合血管事件发生（卒中、心绞痛、心肌梗死、血管性死亡）。

1.6 ESRS评定方法 ESRS[9]是包含8个危险因素的9分量表：年龄65～75岁为1分，年龄＞75岁为2分；既往或目前高血压病史1分；既往糖尿病1分；既往心肌梗死1分；其他心脏病（除外心肌梗死和心房颤动）1分；周围血管疾病1分；吸烟1分；既往TIA或缺血性卒中病史1分。根据文献报道，将ESRS分为低危（0～2分）和高危（3～9分）。

1.7 统计学分析 分类变量描述采用频数和百分数表示，组间比较用χ2检验。ESRS评分为计量资料符合正态分布采用“均数±标准差”表示，两组间比较用独立样本t检验。参照既往研究确定的分界值，根据ESRS分值将患者分为低危（ESRS：0～2）、高危（ESRS：3～9）。基于二项分布计算各组的累积事件发生率和相应的95%可信区间（confidence interval，CI）。采用AUC评估ESRS在总体人群、TIA患者、小卒中患者、大卒中患者中预测1年卒中累积复发率和复合血管事件的预测效度。采用非参数法估计AUC的95%CI。所有检验采用双侧检验，P＜0.05为差异有显著性。统计分析软件采用SAS软件（版本9.1，SAS Institute Inc，Cary，NC）。

2 结果

2.1 患者一般资料和危险因素 本研究11 384例患者平均年龄（61±10）岁，其中男性7222例（63.4%），女性4162例（36.6%）。危险因素分布情况见表1。

2.2 在总体人群、TIA、小卒中和大卒中ESRS分层及复发情况 在总体人群、TIA、小卒中和大卒中患者中1年累积卒中复发率分别是16%（95%CI 15%～17%）、18%（95%CI 15%～20%）、13%（95%CI 12%～14%）和17%（95%CI 16%～18%）；1年累积联合血管事件发生率分别是18%（95%CI 18%～19%）、20%（95%CI 18%～23%）、15%（95%CI 14%～16%）和20%（95%CI 19%～20%）（表2）。因此，无论是卒中复发还是联合血管事件发生率，TIA的人群中最高，大卒中次之，小卒中最低。

在总体人群中，ESRS低危患者5845例（51.4%），高危患者5539例（48.6%）。在低危和高危人群中1年累积卒中复发率分别为12%（95%CI 12%～13%）和20%（95%CI 19%～21%），联合血管事件率分别是14%（95%CI 13%～15%）和23%（95%CI 22%～24%）（表2）。因此，随着ESRS分值的增加，卒中复发生率和联合血管事件发生率也增加。

表1 完成1年随访和失访患者危险因素及临床基本信息比较

表2 不同ESRS危险分层患者1年累积卒中复发率与联合血管事件发生率

在10 61例TIA中，ESR S低危（0～2分）652例（61.5%），高危（3～9分）409例（38.5%），在低危和高危人群中1年累积卒中复发率分别为16%（95%CI 13%～19%）和21%（95%CI 17%～25%）（表2），联合血管事件率分别是18%（95%CI 15%～21%）和24%（95%CI 20%～28%）（表2）。因此，ESRS能在TIA患者中有效地将卒中复发风险和联合血管事件发生风险进行分层。

同样在小卒中和大卒中患者中，ESRS高危患者的卒中复发率和联合血管事件率明显高于低危患者，具体值见表2。

2.3 ESRS评分的预测效度 在总体分析人群中，ESRS评分预测卒中复发的AUC值为0.59；预测联合血管事件发生的AUC值为0.60（表3）。ESRS在TIA、小卒中和大卒中的卒中复发效度分别为AUC=0.57、AUC=0.58和AUC=0.60，提示预测大卒中复发效度略高，次之为小卒中，最低为TIA。但是三者间差异无显著性。ESRS在三组人群中的预测联合血管事件效度分别为AUC=0.56、AUC=0.59和AUC=0.60，提示预测效度在大卒中患者中最高，次之为小卒中，最低为TIA，三组间差异无显著性（表3）。

3 讨论

本研究是第一次在中国人群中比较ESRS在TIA、小卒中和大卒中人群中的预测效度，发现无论是在TIA、小卒中或大卒中患者中，ESRS高危人群的卒中复发率和联合血管事件发生率高于低危人群的复发率，ESRS能有效地将卒中复发风险和联合血管事件发生风险进行分层。发现ESRS预测大卒中的效度略高，次之为小卒中，最低为TIA，但是三者间差异没有显著性。与Chandratheva等[12]的研究结果，即ESRS预测小卒中的卒中复发效果差（AUC=0.51）比较，结果不一致。Chandratheva等的研究数据来源于一项以社区人群为基础的英国牛津血管病研究（Oxford Vascular Study，OXVASC），于2002-2007年期间共收集了91 105例卒中和TIA患者，其中70%患者是在症状发作24 h内入组。Chandratheva等从中筛选了520例首次卒中的小卒中患者，小卒中定义为NIHSS评分≤5分。其研究的目的是评价ESRS对小卒中90 d卒中（包括缺血性和出血性卒中）复发的预测效度。分析两项研究结果存在差异与以下几点相关：①患者入组时间存在差异，本研究的小卒中是发病后14 d内入组，牛津郡研究是发病后24 h内入组，24 h内的小卒中正处急性期，病情十分不稳定，是卒中复发的高危期[19]，说明ESRS评分可能不适合小卒中的急性期评价。②随访时间不同：小卒中90 d内卒中复发风险高[19]，相对来说，我们的随访时间1年内的卒中复发趋势和90 d存在明显差异，这也是影响ESRS评估效果的一方面。③中国卒中人群的病理生理亚型与欧美人群不同，生活方式、环境因素及遗传背景也有很大差别，此外两个研究的小卒中定义也存在差异（NIHSS≤3分 vs NIHSS≤5分），这些都有可能造成对结果的影响。

表3 ESRS预测1年卒中复发和联合血管事件发生的AUC值

CNSR研究中TIA和小卒中比例明显低于大卒中。由于TIA和小卒中患者症状轻微，TIA持续时间短暂，很快恢复，大多数中国患者不同意住院治疗，采取在急门诊接受治疗，甚至常常受到患者的忽视而不来医院就诊或者拒绝治疗。因此，CNSR作为住院患者的登记研究纳入的TIA和小卒中患者比例可能会被低估。

对于一个诊断试验而言，ROC曲线下面积在0.5～0.7时诊断价值较低，在0.7～0.9时诊断价值中等，在0.9以上时诊断价值较高[20]。由于ESRS是通过危险因素来进行预测卒中复发的模型，达到0.7以上AUC是比较理想的，但是通过和其他模型、其他人群的比较，包括卒中复发预测工具Ⅱ（Stroke Prognostic InstrumentⅡ，SPI-Ⅱ）[21]，LiLAC（LifeLong After Cerebral ischemia）预测模型[22]以及Hankey模型[23]，这4种评分或模型已先后在欧美卒中人群中进行了效度验证。2010年来自德国的一项前瞻性研究[24]第一次对这4种评分/模型的效度进行了直接的比较，发现4种预测工具有接近的预测价值，均没有达到0.7以上。因此，我们将通过分析CNSR中数据的特点，分析中国人特有的危险因素，期待建立一个更有效的卒中复发预测模型。

由于CNSR研究选择的是分布在城市的医院，与县级或更基层的医院相比，无论是住院或门诊的医疗水平均相对较高，因此，本研究的卒中复发率和血管事件发生率可能会被低估。但从另一角度，本研究失访851例患者，93%患者完成随访，完成随访的患者中其他心脏病（除外心肌梗死和心房颤动）史比较差异具有显著性，在完成随访患者中ESRS平均值高，比较差异具有显著性，因此，不能排除高估卒中复发的可能性。此外，ESRS来源的CAPRIE研究[10]的随访时间1～3年，平均随访时间1.91年。但是目前CNSR仅收集了1年随访的资料，无法验证ESRS是否能够预测更长时间的卒中复发和联合血管事件发生，有待进一步的研究数据来验证。

ESRS评分对大卒中的卒中复发/联合血管事件发生的预测效度最高，其次是对小卒中，在TIA中预测效度最低，但是三组人群中差异无显著性。

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【点睛】

ESRS评分对TIA、缺血性小卒中和缺血性大卒中患者进行卒中复发均有一定的预测作用，但不十分理想，应该建立更适中国人群的卒中复发预测模型。