反常性栓塞风险量表在合并卵圆孔未闭的隐源性卒中或短暂性脑缺血发作患者中的应用

郑华光，王伊龙，陈启东，曲辉，胡建科，苑晓春，陆菁菁，鞠奕，宁彬，何文，付强，陈步星，刘丽萍，杨中华，王春雪，董可辉，赵性泉，王拥军

隐源性卒中（cryptogenic stroke，CS）占所有缺血性卒中的30%～40%，即尽管进行了完善的检查，病因依然不能明确，因此不能进行针对性的二级预防[1]。卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）在一般人群中的比例约为25%，是常见的一种变异[2]。既往的研究认为，在年龄＜55岁的CS患者中，经食管超声心动图（transesophageal echocardiography，TEE）发现PFO的比例为40%～50%，高于一般人群中的比例[3]。PFO可能是CS的常见病因，主要是通过反常性栓塞（paradoxical embolism，PE），即静脉血栓通过PFO到动脉循环，造成脑栓塞。虽然，PFO与PE之间的关系得到广大临床医务工作者的逐渐重视，但PFO造成PE的临床和影像学特点尚未明确[4-5]，正确识别上述特点，有利于指导临床实践。临床上通常采用经颅多普勒超声发泡试验（contrastenhanced transcranial Doppler，cTCD）或TEE等特异性检查发现PFO，以期找到CS的可能病因。

另一方面，PFO和CS之间的关系存在争论，有学者认为可能由其他病因导致CS，即在部分缺血性卒中患者中，尽管PFO阳性，但仅仅是并存，而非真正的病因[6-8]。反常性栓塞风险量表（Risk of Paradoxical Embolism，RoPE）是最新的研究成果，该量表是在8个数据库3023例CS患者人群中得出的PFO造成PE的风险预测量表，为CS的病因确定提供了流行病学工具[9]。目前，尚未有RoPE在国内CS人群中的应用报道，其有效性尚待验证，亦尚未见国内外关于RoPE评分与PFO体积大小/右向左分流（right-to-left shunt，RLS）的关系的研究。

比较PFO封堵术与现行标准治疗预防卒中复发的随机研究（Randomized Evaluation of Recurrent Stroke Comparing PFO Closure to Established Current Standard of Care Treatment，RESPECT）是一项多中心、前瞻性、开放性、随机对照临床试验，采用盲法终点评价，共纳入980例CS合并通过TEE诊断的PFO患者。该研究的目的是评价采用Amplatzer封堵术和内科治疗相比能否有效地减少卒中复发或死亡。结果显示：在合并房间隔瘤（atrial septal aneurysm，ASA）或大量RLS患者中，手术组治疗效果明显优于内科治疗组[10]。因此，有必要在PFO是否合并ASA或大量RLS患者中，比较RoPE评分，来判断RoPE是否有助于在CS合并PFO人群中筛选可能从介入封堵手术中获益的患者，进一步指导临床实践或促进临床试验入选标准的合理设定。

本研究旨在通过国内单中心较大样本量的研究，对我国PFO所致PE患者的临床和影像特征进行描述和总结，比较不同PFO大小和不同RLS患者之间的临床和影像学特点，并评估不同PFO大小和不同RLS之间的关联性及RoPE评分与PFO的大小和RLS的严重程度之间的关系。于是通过上述初步研究，促进CS的病因诊断，为合理选择介入封堵术治疗PFO的适应证提供参考工具，辅助临床决策。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究为单中心观察性研究，连续入选首都医科大学附属北京天坛医院神经内科2013年1月～2014年6月住院的CS或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）患者79例。通过cTCD和TEE检查阳性诊断的PFO，其中任何一项检查阴性者被排除在本研究之外。由一名神经科主治医师采用病例报告表（Case Report Form，CRF）的方法，收集患者的人口学信息，合并疾病及影像学资料（cTCD、TEE和下肢静脉超声）。另一名主治医师对cTCD、TEE和下肢静脉超声的结果保持盲态，阅读患者磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）图像，填写标准化影像报告表，判定影像学特点。采用会商的形式，依据中国缺血性卒中分型（China Ischemic Stroke Subclassification，CISS）确定患者的病因，确定PFO与CS的相关性。

1.2 主要临床和影像指标 包括人口学特征、合并疾病、症状和体征。影像学特征包括cTCD提示RLS的程度，分为小量（1～9个微泡）、中等量（10～20个微泡）和大量（＞20个微泡）[10]。TEE提示PFO的大小，分为小PFO组（＜2 mm）、中PFO组（3～4 mm）和大PFO组（＞4 mm）[11]；是否合并ASA。下肢静脉超声是否提示合并深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）。颅脑MRI包括T1序列、T2序列、弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）、表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）、液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recover y，FL AIR）及磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）提示脑梗死和受累血管的特点：包括梗死病灶分布特点（前循环、后循环、前后循环同时受累和双侧前循环同时受累）、梗死特点（皮层梗死、深部小梗死、多发性梗死和大面积梗死）、脑梗死出血转化和血管受累情况（颈内动脉闭塞、大脑中动脉下干、大脑后动脉分支和小脑上动脉）等[12]。

1.3 RoPE评分 RoPE共10分：无高血压病史（1分）、无糖尿病病史（1分）、无卒中或TIA病史（1分）、无吸烟史（1分）、皮层梗死（1分）、年龄（18～29岁/5分；30～39岁/4分；40～49岁/3分；50～59岁/2分；60～69岁/1分；≥70岁/0分）[9]。

1.4 统计学方法 本研究采用SAS 9.0进行数据处理和统计分析，正态分布的定量资料采用均数±标准差表示；非正态分布的定量资料采用中位数（median）和四分位数间距（interquartile range，IQR））表示，组间比较采用非参数检验；定性资料采用计数及百分比（n，%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher分析。有序变量相关分析采用Spearman等级相关分析，P＜0.05表示差异具有显著性。

2 结果

2.1 PFO相关性缺血性卒中（PE）或TIA患者筛选和基线特征 在连续入选的79例疑诊PE患者中，44例同时完成cTCD和TEE，并且两种检查方法诊断一致，均考虑为PFO。35例未纳入本次统计分析的原因为：未完成cTCD或TEE，或者cTCD和TEE检测结果不一致，或者未检出PFO等PE的通路，或者发现其他病因如肺动静脉瘘（pulmonary artery-vein fistula，PAVF）。依据CISS分型，采用会商的方式，确定PFO和CS的相关性，37例患者考虑PFO造成的PE，7例患者考虑为其他原因［主要是动脉粥样硬化造成的颈内动脉（internal carotid artery，ICA）或大脑中动脉急性或慢性闭塞，心房颤动造成的心源性栓塞等］。在PE组（PFO相关）和其他病因组（PFO不相关）相比较，ICA闭塞在两组所占比例差异具有显著性（P＜0.01）。两组的RoPE分别为5（4.5，7.0）和6（4.0，8.0），差异无显著性（P＞0.05）（表1）。

2.2 RoPE评分在不同PFO大小和不同RLS的缺血性卒中或TIA患者中的比较 RoPE评分在不同PFO大小亚组间进行比较，结果显示：中PFO组的RoPE评分（6.3±2.0）高于小PFO组（5.5±1.9），差异无显著性（P＞0.05）。RoPE评分在不同RLS亚组间进行比较，结果显示：中等量RLS组RoPE（6.5±2.7），高于小量RLS组（5.4±1.7）和大量RLS组（5.8±2.0），差异无显著性（P＞0.05）（图1）。

2.3 依据TEE判断不同PFO大小的缺血性卒中或TIA的临床和影像特点 依据TEE提示PFO的大小，分为小PFO组（＜2 mm）、中PFO组（3～4 mm）和大PFO组（＞4 mm）。本研究中有25例（67.6%）符合小PFO组，12例（32.4%）符合中PFO组，无患者符合大PFO组标准。组间比较，中PFO组（8/10，80.0%）较小PFO组（7/22，31.8%）更容易发生后循环梗死（表2）。

表1 PFO合并反常性栓塞的筛选

图1 RoPE与PFO大小和微泡的关系

2.4 依据cTCD判断不同RLS的缺血性卒中或TIA的临床和影像特点 依据cTCD提示RLS，分为小量（1～9个微泡）、中等量（10～20个微泡）和大量（＞20个微泡）分组。本研究者中有5例（15.2%）符合小量RLS组，5例（15.2%）符合中等量RLS组，23例（69.6%）符合大量RLS组。组间比较，中等量RLS组发生多发性梗死的比例为（5/5，100%），小量RLS组和大量RLS组发生多发性梗死的比例分别为（2/3，66.7%）和（11/20，55.0.%），差异无显著性（P＞0.05）（表3）。

2.5 PFO大小和RLS之间的关系 如图2所示，小量（1～9个微泡）、中等量（10～20个微泡）和大量（＞20个微泡）组中，小PFO（＜2 mm）、中PFO（3～4 mm）的比例分别为（14.3%和13.7%，14.3%和13.7%，71.4%和66.7%）。采用Spearman等级相关分析计算PFO大小和RLS关系（r=0.031，P＞0.05）（图2）。

表2 依据经食管超声分组的PFO合并反常性栓塞的临床和影像学特点

图2 PFO大小和RLS关系

表3 依据TCD发泡试验分组的PFO合并反常性栓塞的临床和影像学特点

3 讨论

病因和发病机制的判断，对于缺血性卒中或TIA的管理具有重要的意义。急性期PFO合并PE是缺血性卒中的病因之一。但是，合并PFO的缺血性卒中患者的病因均是PE吗？国外的研究表明，在合并PFO的缺血性卒中患者，满足很可能的PFO合并PE诊断标准的患者约占35.5%，52.9%患者有其他栓塞的来源和动脉粥样硬化危险因素，其他栓塞的来源包括心房颤动等心源性栓塞，主动脉弓源性栓塞或大动脉源性栓塞等[6-7]。PFO合并缺血性卒中的患者必须明确病因，判断缺血性卒中病因为PE，还是其他病因，但合并PFO，即PFO为非责任病变。这体现了PFO在卒中病因环节的异质性，将影响治疗方案（抗凝还是抗血小板，药物还是机械封堵术等）、复发和预后。

目前有3项已正式发表的比较动脉导管封堵术和内科治疗PFO合并TIA或缺血性卒中的随机对照研究，目的是在这组异质性人群中评估PFO封堵能否减少卒中发病或复发[10，13-14]，结果显示封堵装置在部分亚组人群中可能获益：RESPECT研究显示：在合并ASA或大量RLS分流患者中，手术组治疗效果明显优于内科治疗组[10]。但是上述结论在应用STARFlex封堵装置推测的PFO导致PE或TIA患者的研究（Evaluation of the STARFlex Septal Closure System in Patients with a Stroke and/or Transient Ischemic Attack due to Presumed Paradoxical Embolism through a Patent Foramen Ovale，CLOSURE）研究中没有得到证实[13]。应用Amplatzer经皮封堵PFO与内科治疗特发性卒中的比较研究中显示在合并ASA组，手术与内科治疗效果差异无显著性[14]。上述研究结论的不一致性，可能因为入选人群中PFO存在异质性的问题。仅合并存在PFO非导致PE的患者，可能从介入封堵术中获益比较小。而PFO造成PE的这部分患者，封堵手术较内科治疗在预防复发更有效。

本研究经会商显示，在CS或TIA合并PFO的患者，部分PFO（7/44）不是CS的病因，只是合并存在；部分PFO（37/44）是PE的病因。这证实了PFO在卒中病因环节的异质性。这项研究中还发现，若患者存在ICA重度狭窄或闭塞，则可能提示PFO仅仅是合并存在，而非病因。这在国外研究中有类似的结论，在该研究中比较111例PFO-S（窦性心律）、26例PFO-AF（心房颤动）和67例心房颤动没有合并PFO患者的影像学特点，发现颈内动脉闭塞的比例差别具有显著性，PFO-S组合并颈内动脉闭塞的比例低于其他两组（P=0.017）。并且，闭塞的ICA发生再通的比例，PFO-S组合并颈内动脉闭塞的比例低于其他两组（P＜0.01和P＜0.001）[6]。

目前PFO和缺血性卒中的相关性研究比较少。新近发表的一项研究认为RoPE评分可以作为判断缺血性卒中合并PFO病因的评分工具。此项研究综合12项相关研究中的3674例CS患者，其中1274例合并PFO患者，经多因素分析得出RoPE模型。首先，RoPE评分能够帮助临床医师判断在CS患者中合并PFO可能性的大小（AUC=0.68）；其次，通过Bayes理论和对照组PFO患病率为25%的假设，进一步研究表明，RoPE评分能够区分PFO对缺血性卒中病因贡献率的大小，0～3分PFO病因贡献率为0（0～4%），5分时为34%（21%～45%）和9～10分时为88%（83%～91%）[9]。在本研究中并没有采用上述定量的方法计算PFO的病因贡献率，而是通过定性的方法确定PFO是否和缺血性卒中相关，即是否为PFO所致的PE。本研究发现RoPE评分在PFO合并存在和PFO所致PE患者间的比较，差异无显著性，可能的原因是入选人群的差异和研究方法的不同，也提示RoPE尚需进一步验证和完善。RoPE评分和PFO大小关系，RoPE评分和RLS的关系，尚未见报道。本研究显示：PFO面积较大一组RoPE评分更高；而中等量RLS组RoPE评分更高，即发生PE概率大，尽管差异无显著性，但是具有一定的趋势。这也从量效关系的角度，在一定程度上证实了RoPE评分的有效性。同时，荟萃分析显示，存在大量分流的患者，可能从介入封堵术中获益比较大[15-18]。尽管，既往研究证实在PFO合并CS患者中，抗凝治疗和抗血小板治疗相比，疗效相当，是否合并ASA，PFO大小并不改变药物治疗的效果[19]。但是，RLS分流量的大小是否影响内科治疗的选择，在这部分患者从介入治疗获益更多，还是从抗凝治疗获益更多，还需要进一步研究。

RoPE评分的意义在于不但能够帮助区别PFO是否为卒中的病因，还能够判断预后。在最近的PFO合并PE的预后研究中，在RoPE＞6分定义为PFO相关性卒中，而评分RoPE≤6定义为非PFO相关性卒中（或其他原因卒中），结果显示：在不同的RoPE分组之间，预后影响因素并不相同，从而支持PFO合并PE的机制可能不同[20]。目前几版相关指南的推荐比较接近，而美国卒中协会二级预防指南更多地考虑了缺血性卒中本身对治疗决策的影响，对缺血性卒中的二级预防实践更具有指导意义[21-23]。美国卒中协会指南中指出，对于PFO合并DVT，应该考虑PFO封堵术，取决于DVT复发的危险（Ⅱb分级；C水平）。指南并没有针对PFO（大小或RLS量）特点进行分层。目前尚无证据显示RoPE能够较准确地预测PFO合并PE患者再次梗死的危险，从而在不同的RoPE之间是否需要采用不同的二级预防策略，尚需进一步研究。

PFO造成PE的临床和影像学特点，能为临床诊断提供线索。有研究表明，PFO造成PE，和其他来源的梗死相比较，后循环受累较多见，大面积梗死和前循环皮层梗死相对少见[6]。本研究得出相似的结论，并且发现：PFO越大，后循环梗死比例越高；中等程度的RLS，发生多发性梗死比例高。

本研究还对PFO大小和RLS之间的相关关系进行了初步研究，结果显示两者不具有明显的相关关系。这和此前国外发表的一项研究结论相矛盾，该研究在104例缺血性卒中或TIA合并PFO患者中完成TEE和cTCD检查，发现PFO大小和RLS之间具有相关性（P＜0.001），同时该研究还发现，合并ASA和RLS之间具有一定的相关性（P=0.067）[24]。本研究入组的人群中未发现合并ASA的患者，而在RESPECT研究、CLOSURE I或PC研究中合并ASA的比例在25%～35%[10，13-14]。本研究未发现DVT阳性患者，而在RESPECT研究中有DVT病史的比例在3.6%[10]。这些不同可能是由于本研究样本量小，也可能由于研究人群的差异造成的。

另外，本研究局限性表现在：①单中心数据，代表性欠佳；②回顾性分析存在一定的信息偏倚和选择偏倚；③研究的样本量偏小。因此，需要在多中心/大样本量的研究进一步前瞻性地验证上述结论。

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【点睛】

描述卵圆孔未闭所致反常性栓塞的临床和影像学特点，验证反常性栓塞风险量表在合并卵圆孔未闭的隐源性卒中或短暂性脑缺血发作患者中的应用。