非小细胞肺癌术后EGFR-TKIs辅助治疗研究现状与前景

吴晶晶，余宗阳(综述)，陈 曦(审校)

(南京军区福州总医院肿瘤科，福州 350025)

近年来，一系列大规模Ⅲ期临床研究肯定了非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)术后辅助化学治疗(化疗)的价值[1-3]。尽管术后辅助化疗能使Ⅱ、Ⅲ期NSCLC患者临床获益，但是传统术后辅助化疗模式已进入平台期，且面临着多方面问题：①总生存方面仅有4%～15%的临床获益；②获益人群比例相对较低，更多患者(尤其是ⅠB期)术后辅助化疗无获益，甚至是有害的；③影响术后辅助化疗的因素主要为严重不良反应，可能影响患者生活质量，甚至因无法耐受严重不良反应而中断治疗；④术后辅助化疗使肺癌相关性病死率降低的同时，增加了非肿瘤相关性病死率(主要出现在前6个月)[2]。因此,NSCLC患者的术后辅助治疗需要探索治疗效果佳、不良反应轻的理想化疗药物。

随着对肿瘤生物学特性理解的深入和新治疗靶点的挖掘，具有里程碑意义的表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)的靶向治疗在很大程度上优化了NSCLC的治疗疗效，改变了传统治疗模式，并成为表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因突变的晚期NSCLC患者的重要治疗手段，在延长无疾病进展生存时间、提高晚期NSCLC患者生存质量方面具有一定优势[4]。针对早期(ⅠB、Ⅱ期、ⅢA期)NSCLC术后辅助治疗方面的研究，尤其是结合EGFR基因状态个体化选择患者接受EGFR-TKIs术后辅助治疗，目前正广受关注。

1 已完成的临床研究

2010年美国临床肿瘤学会年会上Goss等[5]报告的一项Ⅲ期随机临床试验(NCIC CTG BR.19)该研究探讨了吉非替尼在ⅠB～ⅢA期完全性切除术后的NSCLC辅助治疗中的作用，预计入组1160例术后患者，实际入组503例(不足预计的50%)；试验组接受吉非替尼治疗2年，对照组安慰剂处理。结果发现吉非替尼组中位无疾病生存时间(disease-free survival，DFS)为4.2年(HR1.22,95%CI0.93～1.61,P=0.15)，中位总生存时间(overall survival，OS)为5.1年(HR1.24,95%CI0.94～1.64,P=0.14)，与安慰剂组相比均无显著性差异。进一步分析15例EGFR突变阳性患者，同样未在DFS(HR1.84,95%CI0.44～7.73,P=0.395)和OS(HR3.16,95%CI0.61～16.45,P=0.15)方面得出阳性结论。进一步分析该项研究存在多方面不足：首先，此研究早在2002年启动，当时并未认识到EGFR-TKIs的疗效与EGFR基因突变有关，未将EGFR基因突变列为预设的分层因素，故设计之初即注定失败。其次，中期分析后研究提前终止，入组病例数未达到预期的一半，仅15.11%的患者为EGFR基因突变(其中40例在安慰剂组，吉非替尼组36例)。再次，治疗期低于计划用药期(中位时间仅4.8个月)。最后，随访时间相对较短(中位随访时间仅为4.7年)。因此，这项研究结果缺乏有力证据，不足以让众人信服，无法成为最后的定论指导临床实践。

2010年美国纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心进行了一项回顾性研究，分析了吉非替尼辅助治疗167例完全切除的Ⅰ～Ⅲ期肺腺癌携带EGFR基因19或21外显子突变的患者，其中93例19外显子突变，74例21外显子突变。在多因素分析控制下，吉非替尼治疗组(56例)的2年无疾病生存率优于对照组(89% vs 72%，P=0.06)，但2年总生存率差异无统计学意义(96% vs 90%，P=0.296)[6]。进一步分析发现，此项回顾性研究存在入组病例特征不平衡现象，Ⅰ、Ⅱ期病例比例为70%以上，接受EGFR-TKIs治疗的Ⅲ期病例显著多于对照组，所以研究结果极可能出现偏倚。另一项源于日本的关于NSCLC患者EGFR基因状态和吉非替尼术后辅助治疗与临床结局相关性分析的回顾性研究，入组169例接受完全性肺切除术的NSCLC患者，其中71例患者EGFR基因突变，46例术后曾接受吉非替尼治疗，研究结果显示，EGFR基因突变患者比EGFR基因野生型患者的中位OS显著延长(930 d vs 210 d，P<0.01)，该项研究在OS方面获得了阳性结果[7]。这两项回顾性研究第一次证明了根治术后EGFR基因突变的NSCLC患者予以EGFR-TKIs辅助治疗有延长DFS和OS的趋势，其优势在于将EGFR基因突变患者作为入组的先决条件。然而,回顾性研究结果并不能成为指导临床实践的可靠证据，仍需证据等级较高的前瞻性研究予以证实。

2013年美国临床肿瘤学会会议上汇报两项有趣的临床试验摘要：其一为TASTE(NCT00775385)，该项Ⅱ/Ⅲ期的随机、开放性研究主要是为了评价与标准辅助治疗进行对照的个体化辅助治疗的可行性，研究对象是手术切除后Ⅱ期和ⅢA期非N2的非鳞癌NSCLC患者。在手术切除后2个月内，对照组接受培美曲塞联合顺铂标准辅助化疗(培美曲塞500 mg/m2第1日+顺铂75 mg/m2第1日，21 d为1周期，共4周期)，试验组根据EGFR基因状态和切除修复交叉互补1(excision repair cross complement-1，ERCC1)免疫组织化学检测结果接受个体化辅助治疗，具体方案为：EGFR基因突变者接受厄洛替尼治疗1年；而EGFR基因野生型的治疗选择则取决于ERCC1状态制订方案，即ERCC1阴性者接受标准化辅助化疗(培美曲塞500 mg/m2第1日+顺铂75 mg/m2第1日，21 d为1周期，共4周期)；ERCC1阳性者不予治疗而进行密切观察随访。主要研究目的为探讨个体化辅助治疗的可行性，次要研究终点是DFS。预计招纳165例，实际入组150例，试验组76例，其中7例EGFR基因突变接受厄洛替尼靶向治疗(治疗中位时间为276 d)，53例接受培美曲塞联合顺铂辅助化疗，16例进入随访观察。两组总计有82%的患者接受标准辅助化疗，其耐受性较好，无显著不良反应，成功率为80%。目前，该临床研究Ⅱ期试验阶段尚未完成但已停止招募入组病例，研究结果未完全公布。该研究因免疫组织化学检测ERCC1状态的可靠性不如预期，故Ⅲ期试验阶段被迫取消[8]。此研究设计特点在于以EGFR和ERCC1状态作为分子标志物，从分子特征基础上指导个体化选择辅助治疗方案，但是最后接受厄洛替尼治疗的患者仅为少数(7/76例)，绝大部分患者接受标准化辅助化疗，不能判断EGFR-TKIs术后辅助治疗的临床价值。

2013年ASCO汇报的另一项Ⅱ期随机临床试验是2008年由中国启动的，带或不带吉非替尼靶向治疗的培美曲塞联合卡铂辅助治疗，切除术后ⅢA期N2携带EGFR基因突变的NSCLC患者。共计入组60例(56例腺癌，2例鳞癌，2例腺鳞癌)，其中20例患者19外显子突变，40例患者外显子L858点突变。试验组30例接受培美曲塞+卡铂PC，培美曲塞500 mg/m2，卡铂的血浆药物浓度-时间曲线下面积为5，序贯吉非替尼(每日250 mg，持续6个月)辅助治疗，对照组仅接受PC术后辅助化疗。DFS作为主要研究终点，OS为次要研究终点。试验结果显示，最常见不良反应为皮疹且患者对化疗和靶向治疗的耐受性好；试验组39.8个月的中位DFS较对照组27.0个月显著延长(HR0.369；95%CI0.161～0.847，P=0.014)；两组OS之间无显著性差异(41.6个月 vs 32.6个月，P=0.066)；试验组和对照组2年无疾病生存率及总生存率分别为78.9%、92.4%和54.2%、77.4%[9]。该研究是继2010年美国纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心之后第一项由国内设计以EGFR基因状态作为先决条件，开展应用化疗联合EGFR-TKIs序贯辅助治疗术后早期NSCLC患者得出显著改善DFS的阳性结果的临床研究，并获得较好的安全性和耐受性。尽管OS绝对值延长，但是在统计学上无显著获益，且OS数据尚不成熟，有待长期的随访以进一步探索分析。

综上研究结果，目前支持早期NSCLC术后辅助EGFR-TKIs治疗能有效延长DFS和OS的循证医学证据仍不够充分，不足以科学地指导临床实践。由于EGFR基因状态是EGFR-TKIs治疗获益的必要前提，所以需要在EGFR基因突变状态的基础上设计更为严谨的前瞻性、多中心、随机、与标准化疗方案头对头对照的临床试验，将为NSCLC术后EGFR-TKIs辅助治疗的可行性、有效性和安全性提供更高级别的循证医学证据。

2 正在进行的临床研究

基于上述已完成的临床研究结果，一些关于探讨EGFR-TKIs辅助治疗根治性手术切除后的早期NSCLC患者的临床试验在全球范围内陆续展开。如今的临床研究策略已经转变为针对特定的靶向治疗人群选择靶向药物，近年来的循证医学证据证实EGFR基因突变状态是EGFR-TKIs治疗疗效的决定性预测因素。因此，下面将是否以EGFR基因状态作为先决条件对正在进行的临床试验作进一步分述。

2.1未将EGFR基因状态作为先决条件的临床研究 一项由加拿大国立癌症研究院临床试验组牵头的多中心、随机、双盲的吉非替尼与安慰剂对照辅助治疗ⅠB、Ⅱ和ⅢA期完全性切除的NSCLC患者的Ⅲ期临床试验(NCT00049543)已于2012年完成。入组病例503例，试验组接受吉非替尼治疗2年(250 mg，每日1次)，对照组安慰剂治疗，主要研究终点为6年OS，次要终点以3年DFS为主[10]。发现该项研究的入组病例数、入组标准、治疗方式和研究终点均与BR.19试验[5]研究相类似，但研究过程中研究者可能会借鉴BR.19试验研究，避免重复类似的不足，因此可将其视为以BR.19试验作为背景的重复性临床试验。然而，此研究同样未将EGFR基因状态作为预设的分层因素，亦非与标准辅助化疗方案进行头对头对照，或许不能明确靶向辅助治疗是否较传统化疗疗效更佳。

Sarah Cannon研究所主办的NCT00621049，则是探查安全性和有效性的多中心、随机Ⅱ期临床研究，研究方法的特殊性在于以两种靶向药物(厄洛替尼+贝伐珠单抗)联合卡铂+多西他赛为试验组与卡铂+多西他赛组相对照，治疗对象ⅠB期、Ⅱ、Ⅲ期NSCLC完全切除术后患者。试验组方案：多西他赛75 mg/m2第1日+卡铂 血浆药物浓度-时间曲线下面积为6 第1日+贝伐珠单抗15 mg/kg 第1日，每3周为1周期，共完成4个周期后再进入维持治疗，即贝伐单抗15 mg/kg 第1日+厄洛替尼150 mg口服，每日1次，每3周为1个周期，共完成4个周期。试验组仅完成4个周期的多西他赛75 mg/m2，第1日+卡铂血浆药物浓度-时间曲线下面积为6第1日+贝伐珠单抗15 mg/kg 第1日，每3周为1个周期[11]。近年来NSCLC靶向治疗领域的另一个聚焦热点是贝伐珠单抗的应用，该研究是基于贝伐珠单抗一线治疗晚期NSCLC的较好研究结果，共同探讨EGFR-TKIs和抗血管内皮生成靶向联合化疗辅助治疗早期完全切除术后NSCLC患者的有效性和安全性。除此之外，该研究将应用于完成一线治疗后病情稳定的晚期NSCLC患者的传统维持治疗概念转换到了辅助治疗领域。

2.2将EGFR基因状态作为先决条件的临床研究 美国麻省总医院开启一项非随机、单臂的关于厄洛替尼辅助治疗已手术切除的早期(Ⅰ、Ⅱ期或ⅢA期)EGFR基因突变的NSCLC患者Ⅱ期临床研究(NCT00567359)，预计入组100例，主要研究终点为2年DFS，次要研究终点为厄洛替尼辅助治疗的安全性和耐受性以及2年OS；预计研究结束时间为2015年[12]。该研究将原发肿瘤样本证实T790M突变作为排除标准内容。其主要原因是考虑到部分研究结果证实肿瘤组织中EGFR基因20外显子T790M突变可能与EGFR-TKIs耐药机制有关[13]。该研究所有入组患者均接受试验药物治疗，相对简易可行。这项临床试验未设置相应的对照组，是以既往的其他研究结果作为参比对象，所以其可比性较差，无法科学评价EGFR-TKIs在NSCLC术后辅助治疗领域中的应用价值。

OSI制药主办的NCT00373425为一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的厄洛替尼辅助治疗IB-ⅢA期NSCLC完全切除术后EGFR突变阳性患者的大型临床研究。计划入组1252例，主要研究终点为6年DFS，次要终点10年OS[14]。此项研究有别于其他研究的最大特点为入组患者既往可以接受过多达4个周期的术后辅助化疗，治疗方案设计为曾接受辅助化疗的患者在术后6个月开始用药，或未曾接受过辅助化疗的患者手术后3个月开始用药，却未提及厄洛替尼用药持续时间。既往研究表明，NSCLC患者EGFR基因突变率在普通人群中为5%～15%，在亚洲人群中略高(25%～35%)[15]。该研究入组病例数较大，随访时间长达10年，因此存在筛选病例数量庞大、研究持续时间较长等困难，且曾是否接受术后辅助化疗极可能引致该研究发生偏移。

不仅如此，国内多项类似的Ⅱ、Ⅲ期临床研究正在火热进行中，如中国肺癌外科组主办的NCT01410214[16]和天津医科大学附属肿瘤医院肿瘤研究所Chang li[17]牵头的NCT01683175，两项均为厄洛替尼对照长春瑞滨联合顺铂辅助治疗ⅢA期NSCLC完全切除术后EGFR基因19外显子或21外显子突变患者的Ⅱ期临床研究，同样都是以2年DFS作为主要研究终点。NCT01683175是前瞻性、开放性、随机、多中心的Ⅱ期临床研究。而NCT01410214是一项样本量相对较少的非随机临床试验，其特点在于以K-RAS基因野生型作为入组条件之一，后续将会对K-RAS基因状态与临床疗效和临床结局的相关性进行探索分析。

与此同时，广东临床试验协会从2011年7月启动了一项国内、多中心、随机、开放性Ⅲ期临床试验，是以长春瑞滨联合顺铂作为对照组，研究吉非替尼辅助治疗Ⅱ～ⅢA(N1～N2)期NSCLC EGFR基因突变者的Ⅲ期临床研究(NCT01405079)[18]。该研究计划定于2018年完成，入组220例EGFR基因19或21外显子突变患者，并排除20外显子T790M突变者。试验组口服吉非替尼(250 mg，每日1次)2年，或至疾病进展或无法耐受药物不良反应为止；对照组治疗方案为“长春瑞滨25 mg/m2第1、8日+顺铂75 mg/m2第1日，21 d为1周期，共4个周期”，或至疾病进展或无法耐受药物不良反应为止；主要研究终点为3年DFS，次要研究终点为3年OS，3年和5年无疾病生存率、5年总生存率，以及不良事件和生活质量等。该项研究是将EGFR基因突变状态作为研究的先决条件，并以标准的辅助化疗方案顺铂联合长春瑞滨作为对照，设计相对严谨的大型前瞻性随机临床试验。

3 值得期待的前景与未来

抗肿瘤治疗进入靶向治疗的新时代，随着多项关于EGFR-TKIs治疗NSCLC的前瞻性随机对照临床研究问世，EGFR-TKIs在EGFR基因突变的晚期NSCLC患者一线、二线、维持治疗等领域中都不逊色于传统化疗，靶向治疗的应用不仅仅局限于单纯靶向治疗，还拓展至靶向联合化疗。EGFR-TKIs不仅有显著改善患者DFS和提高生活质量的优势，而且药物不良反应相对较少，服用简便，更容易被患者接受。因此，有理由假设，手术后体内可能残存微转移的患者或许能得益于EGFR-TKIs术后辅助治疗。但是仍有较多困难值得我们继续探究，如除EGFR基因状态作为选择适宜人群的条件之外，哪些术后早期(Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期)NSCLC患者更适用EGFR-TKIs术后辅助治疗？EGFR-TKIs术后辅助治疗的最佳治疗持续时间？如何提高EGFR-TKIs术后辅助治疗的治疗效益？

总之，目前几项关于EGFR-TKIs应用在早期NSCLC根治性手术切除后,患者辅助治疗的临床研究尚缺乏成熟的数据且部分研究仍在进行中。当前术后辅助EGFR-TKIs靶向治疗的理由尚不充分，仍然需要更多设计严谨、基于EGFR基因突变状态对术后患者进行大样本的前瞻性、随机、双盲、与标准术后辅助化疗方案头对头对照的Ⅲ期临床试验，进一步明确EGFR-TKIs在术后辅助治疗中的应用价值。以上正在进行的国内外临床研究结果均值得拭目以待，它们或许可为EGFR-TKIs术后辅助治疗早期NSCLC的领域带来惊喜。

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