JAK-STAT信号途径和肾细胞癌干扰素抵抗的研究进展

潜 力(综述)，李 伟(审校)

(广西壮族自治区人民医院 1药学部， 2泌尿外科，南宁 520021)

肾细胞癌是最常见的肾脏恶性肿瘤，据美国癌症学会估计，2012年大约有64 770例新发病例，将导致13 570例患者死亡[1]。在我国肾癌发病率也逐渐升高，在所有男性肿瘤中位居第9位，发病率为7.35/10万[2]。因早期肾癌症状隐匿，约30%的患者被确诊为进展型肾癌，接受肾癌根治术的患者，在随访期间仍有20%～30%的患者出现肿瘤的复发或转移[3]。众所周知，以干扰素为代表的免疫治疗曾作为晚期肾癌的标准治疗方案，但其存在反应率偏低、不良反应多的缺陷。研究肾癌的干扰素抵抗的分子机制及提高干扰素疗效具有十分重要的现实意义。迄今为止，此领域的研究文献仍十分有限，现就Janus激酶(Janus Kinases,JAK)-信号转导和转录激活因子(signal transducer and activator of transcription,STAT)信号途径和肾癌干扰素抵抗机制进行综述。

1 干扰素及其信号转导通路

干扰素是一组具有多种生物学活性的糖蛋白，具有抗病毒、抗增生、抗肿瘤和免疫调节作用[4-5]。干扰素必须和靶细胞上的受体结合才能介导其生物学效应。干扰素首先和细胞膜上的干扰素受体结合，由于干扰素受体缺乏内源性激酶活性，需要依赖JAK1和酪氨酸激酶2(tyrosine kinase 2,Tyk2)来磷酸化受体和信号转导分子，如STAT1和STAT2[6]。STAT1和STAT2被JAK1和Tyk2磷酸化后形成一个转录复合体，移位至细胞核诱导相关基因的表达[5]。JAK-STAT途径是最早发现也是最经典的途径(图1[7])，除此之外干扰素还可诱导p38、丝裂原活化蛋白激酶、胰岛素受体底物和CT10调节子样激酶等信号途径，而且不同的信号途径有一定的交互反应[8]。

2 干扰素抵抗发生机制

目前临床应用干扰素治疗恶性肿瘤已有较多的研究报道，但对于实体性肿瘤的治疗普遍存在疗效个体差异大、整体有效率不高的缺陷。干扰素抵抗的出现可能包括宿主、肿瘤组织和干扰素多方面因素，但其确切的分子机制尚不完全清楚，可能与信号通路的失活和其他干扰素介导基因的表达异常相关。

2.1JAK-STAT 表达缺失 日本学者的一项研究通过检测干扰素信号转导相关蛋白在6种肾癌细胞系的表达，结果证实了对干扰素敏感的ACHN和Caki-1肾癌细胞系的JAK1，Tyk2和STAT-1可被干扰素信号磷酸化，而对干扰素抵抗的Caki-2肾癌细胞系则未检测到磷酸化，通过载体转染JAK1，Tyk2和STAT1可使Caki-2细胞系恢复对干扰素的敏感性[9]。该研究结论为肾癌对干扰素抵抗与JAK1，Tyk2和STAT1表达缺失和JAK-STAT途径激活相关[9]。李伟等[10]最近的研究

IFN:干扰素；IFNR:干扰素受体；CYTOPLASM:细胞质；NUCLEUS:细胞核；IRF:干扰素调节因子；TYK2：酪氨酸激酶2;JAK：Janus激酶;STAT:信号转导和转录激活因子

图1干扰素信号转导通路示意图[7]

结果也证实了JAK-STAT信号途径相关蛋白在人肾癌组织中存在表达率过低的现象，肾癌组织中JAK1和STAT1表达率分别为25.0%和31.3%，与患者对干扰素的应答率相当，而在正常肾脏组织的表达率为75%和50%，提示肿瘤组织JAK1和STAT1低表达可能导致干扰素抵抗的发生。

2.2JAK-STAT途径抑制 细胞因子信号蛋白抑制剂(suppressor of cytokine signaling，SOCS)可以通过抑制JAK-STAT途径干扰素信号转导产生负性调节作用，SOCS家族中的SOCS1和SOCS3对干扰素介导的信号途径有抑制作用。沉默SOCS3基因表达可以提高干扰素的抗肿瘤作用[11]。另一项最新研究显示，白细胞介素6可以上调SOCS3的表达和抑制STAT1的磷酸化，使用白细胞介素6受体特异性抗体可诱导干扰素抵抗细胞系786-O的凋亡[12]。

2.3其他参与干扰素抵抗的基因 抑癌基因VHL(Von Hippel-Lindau)参与了肾癌血管生成和细胞侵袭黏附的过程。通过转染野生型VHL恢复肾癌细胞VHL的功能，可以提高肾癌细胞对自然杀伤细胞介导的杀伤作用的敏感性，显示VHL突变可能参与了肾细胞癌的干扰素抵抗[13]。Schlafen(Slfn)基因家族最早是在鼠类细胞中发现的，现已证实其在包括人类的其他哺乳动物细胞中也广泛表达。一些Slfn基因家族成员参与了免疫反应和细胞增生[14]。有研究结果显示，在鼠肾癌细胞系中，Slfn基因可在干扰素的刺激下发生上调，提示其可能参与了肿瘤生成和分化过程[15]。

除了上述已知基因外，还有一些未知基因可能参与了干扰素抵抗的发生，美国学者通过比较干扰素治疗患者肾癌组织标本的基因表达图谱，发现对干扰素治疗敏感的患者，其肿瘤标本中一个已知基因ABCD3和三个未知基因Hs.76704,Hs.11325和Hs.94122的表达明显增高[16]，与干扰素抵抗的患者相比，差异具有统计学意义。提示这四个基因的表达异常可能是干扰素抵抗现象的分子基础。

3 预测干扰素效果的生物标志物

在干扰素治疗应答率偏低、个体差异大的情况下，为提高干扰素免疫治疗的特异性，寻找可以预测干扰素疗效的生物标志物成为目前的研究热点。有学者通过基因芯片技术和多元线性回归分析确定了ADFA、MITF、MTUS1和TNNT1四种基因与患者的干扰素应答率相关，其表达水平可以提供预测干扰素疗效的参考信息[17]。日本学者通过前瞻性研究分析患者干扰素的疗效与STAT3多态性之间的相关性，发现临床干扰素的疗效和整体生存率与STAT3的多态性密切相关，STAT3可能成为一个预测干扰素疗效的生物学标志物[18]。最新研究还发现，接受干扰素治疗的患者，其血浆白细胞介素8水平与转移性肾癌的无进展生存率相关，结果提示白细胞介素8可能是干扰素疗效的独立预测指标[19]。李伟等[20]用干扰素体外处理新鲜肾癌组织，发现磷酸化STAT1在部分肾癌组织中的表达显著增高。该研究团队通过进一步随访患者并且评估干扰素疗效，提出磷酸化STAT1是预测干扰素治疗进展期肾癌的潜在标志物[21]。

4 展 望

虽然干扰素抵抗导致免疫治疗总体应答率下降，但是由于分子靶向药物的价格十分昂贵，具有一定不良反应，并且其远期疗效有待进一步观察，因此在国内的推广应用受到一定限制，干扰素免疫治疗对于晚期肾癌仍不失为一个重要方案。近年来，也有部分研究证实：与单一药物治疗相比，联合干扰素和分子靶向药物治疗晚期肾癌可取得更为满意的疗效[22-23]。因此，阐明干扰素抵抗的分子机制对于提高晚期肾癌的治疗效果具有重要的理论及实践意义。

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