老年高血压与认知功能的研究进展

张亚欣，马丽娜，李耘

综述

老年高血压与认知功能的研究进展

张亚欣，马丽娜，李耘

高血压；认知功能；老年

认知功能是人体对外界事物的认识能力，是大脑高级中枢的重要功能之一。老年人认知功能减退，导致日常生活能力下降，加重家庭及社会负担，因而逐渐引起人们的重视。随着我国人口结构老龄化进程的加快，老年人数急剧增多，高血压是老年人的常见病,发病率高。高血压作为血管性因素的重要成分，与认知功能及痴呆的关系越来越受到人们的重视，本文对老年高血压与认知功能的研究进展进行综述。

1 高血压病的基本认识

高血压病是一种常见病、多发病，其患病人数随着社会进步和人们生活水平的提高、老龄化、工作方式的转变而迅速增加。高血压是多种相关基因累积效应与环境因素相互作用所致的复杂性疾病，并能引起多种并发症。现将对高血压的认识总结如下。

1.1 基因因素 已报道的候选基因涉及肾素—血管紧张素—醛固酮系统(renin-angiotension-aldosterone，RAAS)、交感神经—肾上腺系统、水盐代谢、内皮细胞功能等至少150余种，并且各种基因的多态性均会导致个体对原发性高血压(essential hypertension，EH)的易感性或抵抗性。RAAS(REN、AGT、ACE、AGTR1)、离子通道(SLC12A3、SLC12A1、KCNJ1、SCNN1A、SCNN1B、SCNN1G、CLCNKB)、G-蛋白信号转导系统(GNB3)、肾上腺素系统(TH、COMT、DBH、DRD1、DRD2、ADEB1、ADRB2、ADRB3、ADRA1A)、炎性反应(TGF-β)、血管舒缩(NOS3、EDN1、EDNRA、CYP2C8)及水盐代谢(ADD1)[1，2]，其他如G蛋白beta3-亚单位基因825T、甲基四氢叶酸还原酶基因、醛固酮合成酶C～344T等可以筛选的基因。

1.2 环境因素 临床流行病学调查显示，饮食、营养、气候、地理环境、毒物、吸烟、应激、精神和心理因素等对高血压的发生发展起到了重要作用。与遗传因素对比，环境因素作为可控因素对高血压病的防治有着非常重要的意义。

1.3 血管因子及体内机制 目前，已经公认的高血压发病机制包括：(1)RAAS激活；(2)交感神经系统活性亢进；(3)肾性水钠潴留；(4)细胞膜离子转运异常；(5)胰岛素抵抗等。

覆盖于血管内膜面的内皮细胞在各种刺激因素的作用下，能生成、激活和释放各种血管活性因子，其中以一氧化氮合酶/一氧化氮(nitric oxide synthase/nitric oxide，NOS/NO)、内皮素(endothelin，ET)[3]、血栓素A2/前列环素(I)(A2/PGl2)[4]、血浆同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)[5]、组织型纤溶酶原激活物(tissue plasminogen activator，t-PA)与纤溶酶原激活物抑制物-1(plasminogen activator inhibitor l，PAI-1)、血管性假血友病因子(von Willebrad factor，vWF)[6]等血管活性物质与高血压的发生、发展有密切相关性。

1.4 并发症 高血压的常见并发症有：(1)心脏并发症，如左心室肥厚、心绞痛和心肌梗死、心力衰竭。(2)脑卒中，如出血性脑卒中、缺血性脑卒中、高血压脑病。(3)动脉损伤，如动脉硬化、主动脉夹层。(4)高血压性肾损害，如进展缓慢的小动脉性肾硬化症、恶性小动脉性肾硬化症、慢性肾功能衰竭。(5)眼底并发症如视网膜动脉硬化、眼底改变。这些常见的严重并发症早已引起人们的重视，但高血压不仅引起这些严重并发症，而且会对认知功能有影响。

2 老年高血压与认知功能障碍发病率的关系

目前血压水平和认知功能障碍发病率的关系仍不明确，有的研究分析血压水平和认知功能障碍呈“U”型关系[7～9]，另有研究分析呈线性关系[10]，Hebert等[11]、Petitti等[12]发现血压水平与认知功能障碍无明显相关性，还有研究表明老年时期较高的血压能降低认知功能的损害[13]。

2.1 老年高血压与认知功能障碍发病率相关 多个研究发现血压与认知功能损害呈“U”型关系，收缩压高于160 mm Hg和/或低于130 mm Hg时均可损伤认知功能。其中Bohannon等[8]通过3年时间追踪观察4 136名年龄在65～105岁的老年人(包括2 260名美籍非洲人和1 876名白种人)，在此期间通过简易精神状态问卷调查表(short portable mental status questionnaire，SPMSQ)评估认知功能。在调整干扰因素前，分析得出在白种人中存在收缩压水平(非舒张压)与SPMSQ得分之间有“U”型关系，而在美籍非洲人则不存在；在调整干扰因素后，种族、收缩压水平对认知功能则无影响作用。Guo等[9]通过对1 642名年龄在75岁以上的测试者的研究中，得出年龄在75岁以上老年人适当较高的收缩压可使认知损伤风险降低，若血压低于140/75 mm Hg，则痴呆和阿尔茨海默病(Alzheimer’s di-sease，AD)的发病率增高。而这种作用需保持在收缩压180 mm Hg以下，舒张压95 mm Hg以下。

Li等[14]通过年龄谱和老年痴呆前血压变化来评估血压与AD之间相关性。对2 356名65岁以上非老年痴呆试验者，随后跟踪调查8年，根据年龄分为3组(65～74岁,75～84岁,85岁以上)，通过认知能力筛查量表(cognitive abilities screening instrument，CASI)评估认知功能，在调整性别、教育程度、种族、APOε4等位基因干扰因素后，发现最小年龄组中高血压患者(SBP>160 mm Hg)与各种原因的老年痴呆有明显相关性，与AD风险也是相似的，最小年龄组中高血压(SBP>160 mm Hg)与AD有相关性。在高龄组(85岁以上)高收缩压能降低老年痴呆和/或AD的风险。舒张压也表现出这种趋势，高的舒张压可降低老年痴呆和/或AD的风险。Qiu等[15]研究发现在老年人中，高血压与低舒张压都能增加AD及老年痴呆的发展风险。

2.2 老年高血压与认知功能障碍发病率无相关性 Ueda 在对887名年龄大于65岁的老年人的研究中发现血压≥160/95 mm Hg和血管性痴呆(vascular dementia，VD)有相关性，但是与AD无相关性。Sean等[16]研究亦未能发现晚年高血压与痴呆(包括AD)之间存在有任何关系。

2.3 不同研究结果之间巨大差异的原因 不同的研究显示老年高血压与认知功能障碍发病率的关系有着巨大的差异，原因可能是与试验设计的横断面研究及纵向研究有关，横断面研究时高血压与认知障碍同时作为暴露因素，因此表明两者的相关性是有限的。纵向研究时，追踪时间的长短不同可能会造成结果的不同。另外，认知功能障碍的表现是多种多样的。不同抗高血压药物对认知功能有不同的影响。

3 血压水平与认知功能的关系

3.1 血压水平升高与认知功能的关系 虽然血压水平和认知功能损害发病率的相关关系不能确定，但是多个试验证明血压水平与认知功能呈负相关，即血压越高认知功能越差。收缩压 大于 160 mm Hg 时认知功能障碍明显增高，而舒张压每增加 10 mm Hg，认知功能受损的几率增加 7%[17]。

“一日之计在于晨”，早晨是人们精力最充沛的时刻，此时读书，利于记忆，吟咏背诵，往往事半功倍。学校安排学生晨读，从时间分配与人体生理方面而言，是合理的，就晨读内容而言，据本人了解，各校有各校的安排、部署，而我院，则以传统文化为主要朗读、背诵的对象。

3.2 低血压与认知功能的关系 多项研究已经确定较低血压是AD和VD发展的危险因素。低血压在大部分的研究中指的是舒张压低于70 mm Hg，但是也有研究用收缩压作为阈值高血压的标准。Nilsson等[18]调查了599名平均年龄为82.8岁的受试者，显示低的舒张压和收缩压有较高的AD发病率，而较高的收缩压却有较好的认知功能的表现。Guo等[19]的结果显示，较低的血压(低于140/75 mm Hg)在AD中的发病率较高。Morris等[20]发现低血压(低于130/70 mm Hg)在AD有较高的发病率。Verghese等[21]研究对患者随访6.7年，发现舒张压低于70 mm Hg的老年人发展为AD的风险是舒张压高于90 mm Hg的老年人的2倍，持续性低舒张压风险更高，但是这种相关性没有在收缩压中体现。

3.3 老年高血压患者血压目标值与认知功能 老年高血压病的降压治疗目标仍存在争议，特别是现行的指南与高血压共识标准尚不统一。老年人控制血压应在适当范围，有研究表明在老年高血压病患者的降压治疗中，目标收缩压水平长期控制在130～149 mm Hg，对认知功能可能有保护作用[22]。一项纵向试验观察得知,较低收缩压是80岁以上患者认知功能损伤的风险因素[23]。长期高血压老年患者过度降低血压，可能会导致脑血流量灌注不足，自我调节能力下降，导致缺血性病变，影响大脑正常功能，出现认知功能损害。也有研究指出，建议老年人血压不应低于140 mm Hg，超过此阈值则会产生不良作用，但具体的目标血压并未明确指出[24]。在长期接受高血压治疗患者中，颈动脉血压低于肱动脉血压，因此，有严重颈动脉和/或椎动脉闭塞老年患者更应注意不能过度降低血压[25]。

3.4 降压药物与认知功能的关系 抗高血压治疗可以缓解高血压对脑组织和靶器官造成的损害,舒张脑血管,改善脑血流的灌注,进而减轻和延缓认知功能水平的下降。

大量关于抗高血压药物与认知功能障碍相关性的临床随机试验并未得到统一的结论。多数研究报道利尿剂对认知功能没有改善或恶化作用,因而认为以对抗血管性痴呆为目的的降压治疗中,利尿剂可能不是最好的选择[26]。关于β受体阻滞剂的研究，除了有研究报道普萘洛尔具有认知损害作用及β1选择性阻滞剂可轻微地改善认知功能以外,多数研究结果显示β受体阻滞剂对高血压患者的认知功能没有积极的影响[27]。沙坦类药物对认知功能和高血压有效，可改善老年高血压的认知功能[28]。关于血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI)治疗对高血压认知功能的影响，多数研究表明ACEI长期适当降压可以逆转与高血压伴随存在的血管性认知损害[26]。钙通道阻滞剂对认知功能的研究表明用钙拮抗剂进行降压治疗可改善认知功能和降低血管性痴呆的发生率，但硝苯地平可能对认知功能有损害作用[29]。对于已有认知功能损害的高血压患者，不推荐使用 α1受体阻滞剂和 β受体阻滞剂[30]。

移志刚等[31]通过不同降压药对老年高血压患者认知功能影响的对比研究，探讨了传统复方降压药与单剂量降压药对老年高血压患者认知功能的影响。结果显示二者对延缓老年人认知功能障碍的差异无统计学意义，表现为定向力、注意力、计算力、语言能力、记忆力和 MMSE 得分方面的差异均无统计学意义(均P>0.05) ，这说明不同类型的降压药均可以延缓老年高血压患者认知功能障碍; 而在回忆能力方面有统计学差异(P<0.05)，这在一定程度上与老年人脑功能减退有很大关系，尚不可以作为降压药作用的结果。单剂量降压药能否作为老年高血压患者降压治疗的首选值得进一步研究。

新版指南对单片复方制剂(single-pill combination，SPC)这一联合治疗的新模式给予明确推荐，证据显示SPC简化治疗可提高患者依从性和降压达标率[32，33]。针对老年患者而言，SPC的重要意义在于减少了每日服药的数量和次数，简化治疗有助于记忆力和理解力减退的老年患者减少发生药物漏服或遗忘的现象。药物组分和剂量配伍合理的SPC在老年高血压治疗中具有突出的临床优势，主要表现为增强降压效应、提高血压达标率、改善治疗依从性和安全性[34]。目前临床应用最广泛的SPC是血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker,ARB)和噻嗪类利尿剂的组合[35]。

4 老年高血压引起认知功能障碍的机制

高血压引起认知功能障碍的机制至今尚未完全阐明，综合文献可能与动脉硬化、β淀粉样前体蛋白(amyloid β peptide，Aβ蛋白)沉积、脑灌注减少及脑白质高密度区增多等多种机制相关。

4.1 动脉硬化 高血压引起脑血管动脉硬化，血管重构，管腔狭窄，造成小动脉痉挛、缺血，发生透明样变及纤维素样坏死，这一系列的炎性反应又引起血液的高凝状态，加重动脉硬化，形成恶性循环，从而影响脑血流量[36]。认知功能下降可能与细小动脉的硬化、痉挛引起的多发微梗死灶和高血压引起的脑动脉粥样硬化造成的较大面积的脑梗死有关。

4.2 Aβ蛋白沉积 高血压导致脑的大动脉及毛细血管的损害，从而破坏血脑屏障，导致血管通透性增加和Aβ蛋白在脑实质的积累。此外Aβ蛋白促进内皮细胞的自由基过度产生，致神经元细胞坏死。

4.3 脑灌注减少 不恰当降压治疗引起的血压下降，大脑血流灌注不足，局部缺血缺氧，神经元功能下降，诱发了脑缺血及白质改变，最终导致神经元变性[37]。脑血流量减少导致大脑长期慢性缺氧，有研究表明脑缺血后AD模型大鼠的认知功能明显下降,海马内Aβ增加,神经元丢失增加,异常磷酸化tau增加,星型胶质细胞的数量以及一些炎性介质增加,这些改变都参与认知功能的损害[38]。因而,脑血流量的下降会增加认知功能损害的危险。

4.4 脑白质高密度区增多 高血压造成大脑容积减少，脑白质高密度区增多,认知功能下降的幅度与脑容积减少的程度及脑白质高密度区增高的水平相关[39]。高血压引起脑血管动脉硬化、痉挛及脑动脉粥样硬化会造成局部缺血，局部缺血会造成侧支循环较少的脑白质继发脱髓鞘病变，继而引起脑白质损伤[40]。

4.5 血压波动异常 高血压患者由于自主神经调节系统失衡，造成交感神经活动性增加，因此高血压患者的24 h血压波动曲线不同于正常人的杓形曲线，有研究表明动态血压节律改变与患者的认知功能损害有关[41]。用动态血压监测的方法所研究的血压与认知功能关系显示，24 h 平均收缩压、舒张压均与认知评分呈负相关。脉压增高者在语言学习、非文字记忆、工作记忆及认知能力方面有较显著的下降，对于无痴呆病史的患者其脉压与认知功能也呈负相关[42]。

老龄化本身对血管性病变有明显的作用。血管老化体现在血管壁结构和功能特性的改变，导致动脉弹性损伤，顺应性降低[43]。这种老化作用最终导致大脑动脉自我调节能力的下降。在全身血压波动的可调节范围内，保持着稳定的血流灌注。但当全身血压骤然降到临界阈值下时，自我调节能力不足以保持正常大脑灌注，导致缺血性损伤[44]。

5 小 结

我国已步入人口老龄化社会，高血压病为高发疾病，正确认识血压变化与认知功能损害之间的关系及抗高血压药物对认知功能的影响，早期发现高血压病患者认知功能下降并及早采取治疗和延续性护理干预，可在一定程度上延缓认知障碍的进展，提高患者的生存质量，减轻社会和家庭的经济负担[45]。

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北京市卫生局保健科研课题资助项目(No.京13-02)，教育部人文社会科学研究青年基金项目(No.12YJCZH146)

100053 北京，首都医科大学宣武医院综合科 通讯作者： 李耘，E-mail:liy_xw@sina.com

10.3969/j.issn.1671-6450.2014.06.040

2014-02-11)