氨氯地平联合卡托普利治疗原发性高血压有效性 与安全性的Meta分析

童随阳，夏豪，刘小熊，王欣，李磊

氨氯地平联合卡托普利治疗原发性高血压有效性 与安全性的Meta分析

童随阳，夏豪，刘小熊，王欣，李磊

目的系统评价氨氯地平联合卡托普利治疗高血压病的有效性及安全性。方法检索中国生物医学文献数据库(1978—2013年12月)、中国期刊全文数据库(1994—2013年12月)、维普数据库(1999—2013年12月)、万方数据库(1990—2013年12月)、PUBMED(1990—2013年12月)、Cochrane Library(2013第12期)。纳入氨氯地平联合卡托普利(联合组)与单用卡托普利(单药组)治疗原发性高血压的随机对照试验，由2位研究员独立筛选并提取资料，采用Jadad质量评分评价纳入研究的质量，采用RevMan5.2进行Meta分析。结果共检索到文献355篇，按照纳入和排除标准，最终筛选12篇进行 Meta 分析。Meta 分析结果：联合组有效性高于单药组，差异有统计学意义(OR=4.06，95%CI 2.85～5.79，P<0.01)；联合组不良反应发生率与单药组比较差异无统计学意义(OR=1.35，95%CI 0.35～5.14，P=0.66)。结论氨氯地平联合卡托普利治疗高血压的疗效优于单用卡托普利，但安全性二者无显著差异。

氨氯地平；卡托普利；高血压；有效性；安全性；Meta分析

高血压是最常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素，其主要并发症有脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病等。高血压不仅致残率、致死率高，而且严重消耗医疗和社会资源，给家庭和国家造成沉重负担。国内外实践证明，高血压是可以预防和控制的疾病；降低高血压患者的血压水平，可明显减少脑卒中及心脏病事件，显著改善患者的生存质量，有效降低疾病负担[1]。本研究通过对氨氯地平联合卡托普利与单用卡托普利在治疗高血压方面的临床随机对照试验(RCT)进行Meta分析，以探讨氨氯地平联合卡托普利与单用卡托普利治疗高血压病有效性及安全性的差异，以期为临床应用提供更多参考。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 研究类型： 随机对照试验，无论是否进行分配隐藏或采用盲法，语种不限。

1.1.2 研究对象： 纳入研究对象为符合“中国高血压防治指南2010”诊断标准：即安静状态下收缩压(SBP)≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和/或舒张压(DBP)≥90 mm Hg[1]。排除有严重心脑血管疾病、有严重呼吸系统疾病，肝、肾功能障碍者和糖尿病者，肾动脉狭窄等引起的继发性高血压。年龄和性别不限。

1.1.3 干预措施： 联合组给予氨氯地平联合卡托普利口服；单药组只给予卡托普利口服。

1.1.4 结局标准： 药物有效率和不良事件发生率。根据1993年卫生部《新药临床研究指导原则》，药物治疗高血压有效性判定标准：显效为DBP下降≥10 mm Hg并降至正常范围，或虽未降至正常但DBP下降≥20 mm Hg；有效为DBP下降未达10 mm Hg，但降至正常，或虽未降至正常但DBP下降10～19 mm Hg，或SBP下降≥30 mm Hg；无效为疗效未达到有效标准。不良反应为试验过程中发生的任何药物引起的不良反应事件[2]。

1.2 文献检索 以“氨氯地平”“卡托普利”“高血压”为关键词检索中国生物医学文献数据库(1978—2013年12月)、中国期刊全文数据库(1994—2013年12月)、维普数据库(1999—2013年12月)、万方数据库(1990—2013年12月)；以“captopril”“amlodipine”“hypertension”等为检索词检索PUBMED(1990—2013年12月)、Cochrane Library(2013第12期)。

1.3 资料提取 独立阅读所获文献题目和摘要,在排除明显不符合纳入标准的文献后,阅读可能符合纳入标准的文献全文,以确定是否符合纳入标准。使用统一的数据提取表提取，提取资料主要包括一般资料(题目、作者姓名、发表日期和文献来源)、研究特征(研究对象的一般情况、各组患者的基线可比性、干预措施)、测量指标(平均收缩压、舒张压变化)与试验相关的不良反应。

1.4 质量评价 所选文献使用Jadad改良法制定的量表进行评价。(1)随机序列的产生：恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分；(2)分配隐藏：恰当为2分，不清楚为1分，不恰当或未使用为0分；(3)盲法：恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分；(4)撤出与退出：有描述为1分，未描述为0分。1～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究。

1.5 统计学方法 采用Cochrane协助网提供的RevMan5.0软件进行Meta分析。采用优势比(OR)为效应量，对多个研究结果进行合并，并计算95%可信区间(CI)。各纳入研究结果间的异质性采用I2检验。当各研究间有统计学同质性时(P>0.05，I2<50%)，采用固定效应模型进行Meta分析；如各研究间存在统计学异质性时(P≤0.05，I2≥50%)，分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析。

2 结 果

2.1 纳入文献基本情况 最初检索到文献355篇，其中国内296篇，国外59篇，按照纳入及排除标准，共有12篇符合要求，其中11篇为中文文献，1篇为英文文献。联合组(氨氯地平+卡托普利)共782例，单药组(卡托普利)共666例。研究过程中，联合组发生不良反应69例；单药组发生不良反应44例。各文献的基本情况比较见表1。

2.2 纳入文献的质量评价 纳入的12篇文献中有11篇采用随机分组，但并未描述随机的具体方法，仅有1篇文献未说明是否采用随机分组。纳入的所有文献中仅有1篇对有无退出或失访例数进行详细描述，有8例中途退出或失访。按照Jadad评分12篇文献中有11篇为高质量研究，1篇文献为低质量研究。各文献质量评价见表1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 有效性评价： 12项研究[3～14]报道了有效例数。各研究间不存在异质性(P=0.44，I2=1%)，故采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，OR=4.06，95%CI 2.85～5.79，总效应检验Z=7.75，P<0.01，表明联合组与单药组治疗原发性高血压有效性有显著性差异，且联合组的降压效果优于单药组。见图1。

图1 联合组和单药组治疗原发性高血压有效性的森林图

2.3.2 不良反应： 6项研究[5，6，11～14]报告发生不良反应共113例。各研究间存在异质性(P<0.01，I2=86%)，故采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，OR=1.35，95%CI 0.35～5.14，总效应检验Z=0.44，P=0.66，表明联合组与单药组治疗原发性高血压安全性无显著性差异。见图2。

表1 纳入资料的基本情况

图2 联合组和单药组治疗原发性高血压安全性的森林图

2.3.3 发表偏倚： 以各研究的OR值为横坐标，OR对数值标准误(SE)为纵坐标绘制成漏斗图。联合组和单药组有效率和不良反应率合并分析漏斗图显示：图形左右不对称，也不成下宽上窄的倒漏斗图，提示存在发表性偏倚，可能与阴性文献难于发表有关。见图3、4。

图3 联合组和单药组有效率合并分析漏斗图

图4 联合组和单药组不良反应率合并分析漏斗图

2.3.4 敏感度分析： 在本研究有效性和安全性指标的Meta分析中，逐一排除某研究重新进行Meta分析后的结果与未排除前比较，改变不明显，在转变模型进行Meta分析后，结果改变同样不明显，说明此次Meta分析结果较可靠。

3 讨 论

高血压是一种由于高级神经中枢功能失调而引起的全身性疾病，其发病的主要环节在于小动脉痉挛使外周阻力增加，血压升高[15]。钙拮抗剂加 ACEI 是常见的联合用药之一。氨氯地平是第三代二氢吡啶类钙拮抗剂，作用机制主要是与失活状态的钙通道相结合，抑制血管平滑肌细胞的Ca2+内流，抑制交感神经末梢释放去甲肾上腺素，使血浆儿茶酚胺浓度下降，使小动脉扩张[16]；该药与受体部位作用发生缓慢，使其扩张血管作用平稳，因而明显减少了由于快速扩张血管所引起的不良反应[17]。卡托普利是特异性ACEI，其降压机制是通过抑制血管紧张素转化酶，达到扩张血管的作用；另外，卡托普利能够抑制醛固酮的分泌，减少钠水潴留，改善患者的心肌功能，降低血压[18]，还能减慢心率，达到降压和改善心功能作用[19]。氨氯地平等钙离子拮抗剂常见的不良反应有肢端水肿、面部潮红、心悸、眩晕、头痛等[20]。其中以水肿发生率最高，水肿通常不是由液体潴留所致，多半是由于前毛细血管扩张和后毛细血管反射性收缩增加末端静压所致[21]。卡托普利等血管紧张素抑制剂主要不良反应为咳嗽，其次为过敏反应、肾功能损害、低血压、低血糖、心律失常、再生障碍性贫血等[22]。干咳与ACEI类药物使缓激肽、前列腺素聚积，刺激肺部神经末梢，使支气管痉挛有关[23]。由于ACEI有扩静脉作用，故可抵消二氢吡啶类钙拮抗剂常见的踝部水肿[24]。因此，基于以上氨氯地平和卡托普利的作用机制，联合用药可产生协同作用，联合组降压效果优于单药组。随着循证医学的发展，越来越多的证据显示联合用药能够发挥协同作用，更好地降低血压，改善高血压患者的预后[25]，有效降低心脑血管病病死率和病残率,使更多的高血压患者用药更加有效、合理、经济、安全[26，27]。

本研究表明氨氯地平联合卡托普利降低血压的效果均优于卡托普利单药，但总的不良反应发生率二者无明显差别，可能与纳入文献及样本量过少有关。鉴于本研究的结果论据不够充分，纳入的样本量较少，质量偏低，论证强度受到一定限制。故仍需大量大样本、高质量国内外的随机临床对照试验来进一步研究以使结果更有说服力。建议在今后的研究中进行多中心、大样本的随机对照双盲试验，以得出更为可靠的结论指导临床应用。

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Efficacyandsafetyofamlodipinepluscaptoprilforthetreatmentofessentialhypertension:AMeta-analysis

TONGSuiyang,XIAHao,LIUXiaoxiong,WANGXin,LILei.

DepartmentofCardiology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China

XIAHao,E-mail:xiaohao1966@163.com

ObjectiveTo assess the efficacy and safety of amlodipine plus captopril for the treatment of essential hypertension.MethodsRetrieval review published paper in Chinese Biomedical Literature Database (1978—December, 2013), China Academic Journal (1994—December,2013), VIP database (1999—December,2013), Articles Database (1990—December, 2013), PUBMED (1990—December, 2013), Cochrane Library (December, 2013). Included amlodipine and captopril (combined group) with captopril alone (monotherapy) treatment of essential hypertension randomized controlled trials, the researchers from the two independent screening and extract data, using Jadad quality score quality of the studies included in the review, using RevMan5.2 for the Meta-analysis.Results355 papers were retrieved, according to the inclusion and exclusion criteria, finally included 12 paper for Meta-analysis. Meta-analysis: effectiveness of the combined group is higher than the monotherapy group, the difference was statistically significant (OR=4.06,95% CI 2.85-5.79,P<0.01); incidence of adverse reactions in combined group and monotherapy group showed no statistically significant differences (OR =1.35, 95% CI 0.35-5.14,P=0.66).ConclusionAmlodipine combining captopril has better curative effect than single captopril in the treatment of hypertension, but the safety has no obvious difference.

Amlodipine; Captopril; Hypertension; Effect; Safety; Meta-analysis

国家自然科学基金资助项目(No.81270184)

430060 武汉大学人民医院心血管内科

夏豪，E-mail:xiaohao1966@163.com

10.3969/j.issn.1671-6450.2014.06.026

2014-02-26)