肠道菌群失调的研究进展

刘 慧(综述)，孙 涛(审校)

(中国人民解放军海军总医院消化内科，北京 100048)

近年来，随着分子生物学技术在肠道菌群检测方面的应用，菌群失调与疾病的相关性研究及其在发病机制中的作用逐渐引起了人们的广泛重视，扩大了菌群失调相关知识的范围，并达到了新的认知高度。但对于菌群失调的研究仍存在一些不足，如无统一的诊断标准，致病的具体途径，与疾病的因果关系等。因此，关注肠道菌群失调的研究动态及新进展，无论是对于基础研究还是临床应用，均具有重要的意义。

1 肠道菌群概述

正常人体肠道内寄居着数量庞大、种类繁多的微生物，以细菌为主，统称为肠道菌群，其细胞总数高达1014、种类>1000种，是人体细胞总和的10倍[1]。细菌依据其需氧程度不同可分为厌氧菌、兼性厌氧菌和需氧菌，肠道菌群以厌氧菌居多。肠道菌群与人体之间的关系错综复杂，贯穿于人体各种生理活动和病理过程，已成为人体不可或缺的一部分[2]。正常情况下，肠道各菌种与宿主相互依存、相互制约，维持一种动态的生态平衡，一旦受到宿主及外环境变化的影响，平衡状态就会被打破，形成破坏生理性组合、生成病理性组合，从而造成肠道菌群失调[3]。

2 肠道菌群分类

2.1比例失调 按严重程度可分为3度，Ⅰ度:细菌定量上发生改变，无明显或仅有轻微临床症状，病变为暂时性和可逆性，去除引起菌群失调的病因后可自行恢复;Ⅱ度:肠道菌群失调临床症状明显，为不可逆性，去除病因后仍维持菌群失调的状态;Ⅲ度:肠道正常菌群被过度繁殖的过路菌所替代，引起感染症状，又称菌群交替症。

2.2定位转移 又称易位，是指肠道细菌及其产物越过肠道黏膜屏障向肠系膜淋巴结、肝、脾、肾等肠外组织迁移的过程。小肠细菌过度生长、肠道通透性增高及机体免疫防御功能低下是易位发生、发展的主要原因[4]。定位转移可分为横向转移和纵向转移两类:横向转移是指肠道正常菌群由原位向周围转移，如大肠菌群向小肠转移;纵向转移是指肠道正常菌群由原位向肠黏膜深层乃至全身转移，如细菌通过黏膜屏障进入血液。目前主要的防治措施包括营养支持、增强肠黏膜屏障功能、选择性肠道去污染、肠道微生态制剂及抗氧化剂等。

2.3自身感染 当机体抵抗力低下时，肠道的正常菌群可以转化为条件致病菌引起机体感染。自身感染多见于免疫功能受损或危重病患者，通常是肠道菌群比例失调和定位转移共同作用的结果。

3 致病因素

引起肠道菌群失调的原因复杂多样，主要包括药物、饮食、年龄、肠道动力异常及免疫功能障碍等。

3.1药物因素 抗生素、免疫抑制剂、细胞毒性药物、激素及抗肿瘤等药物的应用均可引起肠道菌群失调。尤其是长期使用广谱抗生素可使肠道敏感菌被抑制，耐药菌过量繁殖，这是导致肠道菌群失调最常见的原因。Ladirat等[5]研究发现，抗生素所致肠道菌群失调的水平与用药剂量相关，高剂量组菌群变化更明显。Rehman等[6]研究发现，益生菌有稳定并增加肠道优势菌在肠道菌群中的作用，这使医师在考虑肠道微生态平衡的基础上，合理使用抗生素的认识更加深入。

3.2饮食习惯 饮食习惯能影响肠道菌群的种类和数量，不良的饮食习惯会破坏肠道菌群的平衡。Moreira等[7]阐述了高脂饮食会改变肠道菌群。Lane等[8]报道了在低渣饮食中加入纤维对保存肠道结构及功能有益。因此，调整膳食结构、养成良好的饮食习惯对维持肠道菌群动态平衡有重要的作用。

3.3年龄因素 肠道菌群随年龄的变化而变化，有研究表明老年人肠道内双歧杆菌数量显著减少，肠杆菌、肠球菌数量增加，肠道定植抗力下降。老年人肠道菌群失调可能与退行性及感染性疾病的易患性增加相关。因此，在老年肠道菌群失调相关疾病中适当应用微生态制剂有利于老年人身体健康的恢复。

3.4肠道动力异常 正常的肠道运动是阻止肠道菌群失调的一个重要手段。小肠消化期和消化间期的正常运动具有清除细菌的作用，小肠动力障碍时，小肠移行性复合运动的强度减弱，小肠转运速度及食物推进速度减缓，致使细菌在肠道内滞留时间过长、大量繁殖，促进了肠道菌群失调的形成[9-10]。

3.5肠道免疫功能障碍 黏膜固有层的浆细胞是肠道正常免疫功能的主要来源，浆细胞能产生大量对肠道细菌有抑制作用的免疫球蛋白。分泌型免疫球蛋白A是肠黏膜主要的免疫球蛋白，对黏膜抵抗固有及入侵的病原体有重要作用，亦是阻止肠道细菌移位的重要环节[11]。当肠道免疫功能出现能障碍时，分泌型免疫球蛋白A缺乏，肠道细菌会因失去监控而过度繁殖，造成肠道菌群失调。

3.6其他 外伤、重症感染、手术、化学物品、精神疾病、肿瘤等均可导致肠道菌群失调。

4 临床表现

肠道菌群失调主要表现为腹泻(稀水便或黏液便，有时带有脓血)、腹痛、腹胀、肠鸣，可伴有发热、恶心、呕吐、水电解质紊乱、低蛋白血症，重症患者可出现休克症状。常见的细菌性肠炎有白假丝酵母菌性肠炎、金黄色葡萄球菌肠炎、难辨梭状芽孢杆菌肠炎、铜绿假单胞菌肠道感染、变形杆菌肠道感染及肺炎克雷伯菌肠道感染等[12]。

5 相关疾病

研究显示多种疾病均伴有肠道菌群的失调[13]，肠道菌群失调亦可引起肠内外的多种疾病，肠道菌群失调与这些疾病相互作用、互为因果，两者之间深层次的探讨已成为研究热点。

5.1炎症性肠病 克罗恩病和溃疡性结肠炎统称为炎症性肠病，是一类慢性非特异性肠道炎症性疾病，其病因及发病机制目前尚未十分明确，多认为与遗传、免疫以及环境等因素相关。近年来越来越多的研究显示，肠道菌群改变与炎症性肠病密切相关[14]。研究发现，炎症性肠病患者肠道菌群的组成较健康人有显著的不同，且疾病的不同时期菌群组成也存在差异[15]。

肠道菌群在炎症性肠病中发挥着不可小觑的作用，可能是其发生、发展的始动和持续因素[16]。肠道菌群失调主要表现为肠道菌群种类、数量、比例、定位及生物学特性上的变化，肠道免疫系统对肠道内这些已发生变化的菌群不能耐受；同时，肠道菌群失调引起肠道内致病菌过度繁殖，损害肠黏膜屏障，分泌肠毒素使肠上皮通透性增高，肠腔内细菌及其产物进入肠黏膜固有层，导致黏膜免疫失调，从而诱发炎症性肠病。

5.2肠易激综合征 肠易激综合征是一种常见的、多发的，以腹痛、腹胀、排便习惯改变以及粪便性状异常为特点的肠功能紊乱性疾病，临床上分为便秘型、腹泻型和混合型。肠易激综合征发病与胃肠道运动异常、内脏感觉神经障碍、免疫异常、肠道感染等因素密切相关，其发病机制尚不十分清楚。国内外研究报道，肠易激综合征患者多伴有不同程度的肠道菌群失调，主要表现为双歧杆菌、乳杆菌数量减少，大肠埃希菌、类杆菌、肠杆菌等数量增加，肠道定植抗力明显降低[17]。

肠道菌群失调在肠易激综合征发生、发展中起着重要作用。肠道菌群失调致有益菌减少、致病菌增多，肠黏膜屏障障碍，肠道通透性增高，细菌及其抗原易于通过肠黏膜而诱发异常免疫反应，激活炎性及免疫细胞，释放大量炎性因子和各种活性物质；肠道菌群失调、细菌移位致小肠，细菌过度生长，影响肠道运动，发酵肠道底物并产生大量气体，影响脂肪及糖的吸收，最终引起腹痛、腹胀、腹泻等一系列临床症状，导致肠易激综合征的发生。

5.3肝脏疾病 随着肠道微生态学研究的深入及肠-肝轴概念的提出，肝脏疾病和肠道菌群失调之间的关系引起了人们广泛的重视。肝病患者，包括慢性肝炎、脂肪肝、肝硬化及其并发症等均有不同程度的肠道菌群失调。杨林辉等[18]研究显示，与正常对照及单纯性脂肪肝组比较，非酒精性脂肪性肝炎组患者双歧杆菌、乳杆菌数量显著减少，肠杆菌、肠球菌数量显著增加。Liu等[19]利用实时荧光定量聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)分析肝硬化患者的肠道菌群，与健康对照组比较，肠杆菌和肠球菌数量显著增加，肠道定植抗力下降。

肝病时发生肠道菌群失调的原因主要包括：肝病时消化管蠕动减慢、延迟，抗体、溶菌酶及酸碱分泌减少，肠腔pH失调，有利于细菌增长，出现细菌易位；肝病致胆汁分泌减少，对外籍菌的抑制作用减弱引起肠道菌群失调；门静脉压力增高致肠道淤血、黏膜水肿，肠道通透性增高，易发生肠道细菌过度生长及内毒素易位；库普弗细胞对进入门静脉系统的细菌及毒素的清除能力下降，使之直接进入体循环而形成肠源性内毒素血症；此外，肝病时免疫功能低下、抗生素、制酸剂等药物的应用均可导致肠道菌群失调。同时，肠道菌群失调又可进一步造成肝脏损伤、加重肝功能障碍，形成恶性循环。肠道菌群失调致原籍菌失去优势，致病菌过度繁殖，内毒素增多，细菌及内毒素易位，最终导致肠源性内毒素血症，内毒素可通过影响肝脏排泄功能及损害肝细胞的方式造成肝脏损伤；肠道菌群失调使细菌及代谢产物易于通过受损的肠黏膜屏障，激活机体免疫系统引起异常免疫反应，导致肝细胞凋亡、坏死，加快病变恶化程度；肠道菌群失调致肠源性毒物生成增多，超过了肝脏的代谢能力而在肠道内蓄积，易造成肠源性感染，促进肝病并发症的发生、发展[20-21]。

5.4糖尿病 糖尿病是一种常见的内分泌代谢性疾病，主要原因为体内胰岛素分泌绝对或相对不足，引起糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱，导致高血糖、糖尿，以多饮、多食、多尿及体质量下降为主要临床表现。肠道菌群与糖尿病关系密切。Roesch等[22]研究发现，患糖尿病小鼠肠道中乳杆菌属和双歧杆菌属的数量显著低于非糖尿病小鼠。Furet等[23]研究报道，与健康对照组相比，2型糖尿病患者肠道中双歧杆菌整体数量显著减少。

肠道菌群失调在糖尿病的发病过程中起着相当重要的作用。肠道菌群失调时，肠道屏障功能受损，肠道通透性增高，激活肠黏膜免疫异常，使得免疫耐受失败，导致1型糖尿病自身免疫[24]。肠道菌群失调致有益菌减少，其发酵、消化食物的作用下降，同时促进脂肪沉积，改变物质代谢，破坏能量内稳态，最终导致胰岛素抵抗及2型糖尿病的发生[25]。

5.5多器官功能衰竭 多器官功能衰竭是指机体在经受严重损害后，发生两个或两个以上器官功能障碍甚至功能衰竭，是一种病因繁多、发病机制复杂、病死率极高的临床综合征。有研究发现，在多脏器功能不全的状态下肠道菌群发生明显改变，主要表现为需氧菌数量增多，专性厌氧菌数量显著减少，革兰阴性杆菌和双歧杆菌的比例倒置[26]。肠道菌群失调，致病菌过量繁殖，内毒素产生增多，细菌及内毒素易位，引发内源性感染及内毒素血症，激活细胞因子，释放炎性介质，引起全身炎性反应综合征，如未能终止其发展，则可累积全身脏器，进一步引起多脏器功能不全，最终导致多器官功能衰竭。

6 治 疗

6.1治疗基础病 积极治疗基础疾病，如胃肠功能紊乱、肝肾功能受损、糖尿病等，及时纠正正常菌群的微生态环境失调。

6.2去除诱因 特异性病原因子、器官移植后使用免疫抑制剂、肿瘤患者行放疗等均可诱发肠道菌群失调，在去除这些诱因的基础上扶持正常菌群，有利于肠道菌群的恢复。

6.3合理使用抗生素 根据菌群分析及抗菌药物敏感试验，选择合适的抗生素，确定合理的治疗方案，采取恰当的预防和治疗措施，以减少或杜绝因滥用抗生素所致的肠道菌群失调及耐药菌株的扩散和传播。

6.4应用微生态制剂 常用的微生态制剂有双歧杆菌、乳酸杆菌、肠球菌等活菌制剂。微生态制剂可通过竞争性抑制作用与致病菌争夺肠黏膜的黏附点，占据优势，参与构建生物屏障。增加有益菌的数量不仅可调控肠道菌群的平衡，而且能增强机体的免疫力。

7 小 结

肠道菌群与人体密不可分，正常情况下，参与机体一系列生命活动，对维持机体健康起着不可或缺的作用，一旦这种平衡状态被打破，则会导致肠道菌群失调，引发肠内外各种疾病，同时参与各种疾病的发生、发展过程，其已成为治疗的潜在靶点。肠道菌群这一人体“神秘器官”的面纱已被揭开，随着对其本质的探讨、认识及利用的不断深入，势必掀起一轮新的研究热潮。

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