特发性肺纤维化病因学的新进展

王小华(综述)，段 军(审校)

(新疆医科大学第五附属医院职业病防治科，乌鲁木齐 830011)

特发性肺纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF)是一种病因不明、病变局限于肺部以弥漫性肺泡炎和肺间质纤维化为特征的疾病，是各种间质性肺部疾病最常见和最具有代表性的肺部疾病之一，其病理过程早期为下呼吸道的急性炎症反应，包括肺泡炎、间质性肺炎、肺泡上皮损伤、成纤维细胞增生等，进一步导致细胞内外基质紊乱及代谢障碍，造成肺组织结构的紊乱，最终发生肺纤维化。肺纤维化的影响因素需排除已知因素，如环境风险(石棉或石英)、结缔组织疾病、药物毒性等造成的肺间质改变[1]。IPF是一个致命的肺病，患者平均只有3年的存活时间,估计10万人中有14～42个人发生IPF[2]。

1 遗传因素

IPF通常为散发，也可发生在家族中。值得注意的是，许多人没有吸烟史或相关职业暴露IPF发展,说明遗传是IPF的一个关键因素[3]。有报道，家族性IPF占总IPF的0.5%～2.2%[4]。连锁分析和候选基因的方法已经鉴定出四个基因(DKC1、TINF2、TEKT、TR)，导致遗传形式的IPF(家族性间质性肺炎)，这四个基因编码两种表面活性剂的蛋白质(表面活性剂蛋白C和表面活性剂蛋白A2)；两个复杂的端粒酶组件(端粒酶反转录酶和端粒酶RNA组成部分)，具体来说,衰老和受损的上皮细胞得到缺陷端粒酶的维持[5]。肺纤维化被认为是一个多系统遗传性疾病,包括先天性角化不良症。此外,具体有转基因上皮校正小鼠肺泡上皮细胞凋亡和缺陷的基因使巨噬细胞活化和肺纤维化易患性降低[6]。IPF和主要组织相容性基因之间存在潜在的相关性，包括人类白细胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)-B15、HLA-B8、HLA-B12、HLA-DR2和HLA-DW6抗原，但目前尚缺乏确切的证据。

2 吸烟和年龄

2.1吸烟因素 香烟中含有大量的刺激物可以导致IPF的肺中出现各种各样的细胞。因此，可以了解潜在的环境因素和香烟烟雾环境的可致肺纤维化的程度。多项研究报道发现，环境因素特别是吸烟与肺纤维化的发病密切相关，可能导致多种细胞因子产生变化[7]。最近的一项荟萃分析,观察性研究考察IPF的环境和职业风险因素,吸烟可显著提高IPF的风险性及发病率[8]。在细胞水平上，IPF的特点是成纤维细胞增殖和活化，导致细胞外基质沉积，组织学上,肺纤维化的区域由IPF的单核细胞浸润和相邻地区正常的薄壁组织构成、此区域有相当数量的上皮细胞凋亡以及异常肺实质肌纤维出现[9]。

吸烟与肺纤维化的关系存在很多问题，Antoniou等[10]的研究表明，吸烟影响患者的存活率；终身不吸烟者和以前吸烟后戒烟者相比的IPF患者，前者的预后较好，IPF接受研究的249例患者中186有吸烟史,虽然致病因素的差异还有待阐明，然而，不能被排除继续吸烟能预防疾病进展，是一个“健康的吸烟者效应”，即戒烟加快疾病的进展。因此，有吸烟史者即使在停止吸烟后仍然是一个高危因素，表明吸烟相关的肺损伤所诱导的纤维化过程也许有其持续性。

2.2年龄因素 IPF是一种老年化疾病，发病率、患病率和病死率都随着年龄增长而增加，最高发病率患者的年龄>75岁。最近的一项回顾性研究中135例外科肺活检数据证实，年龄与其他间质肺炎是一个重要的独立预测指标[11]。遗传或环境因素诱发缩短端粒可加剧老化,因而会触发纤维化。老龄化使相关的氧化应激增加。细胞外谷胱甘肽的缺乏导致氧化还原失衡，这些应激直接唤起DNA损伤和酶的失活。此外，表观遗传机制的参与和变化引起衰老[12]。

3 病毒和细菌感染

3.1病毒感染 近些年,随着呼吸道病毒感染，如传染性非典型肺炎、甲型H1N1流感在局部地区或世界范围的广泛传播，使人们越来越关注病毒感染对肺部的损伤，特别是肺纤维化。研究证实，许多肺纤维化患者在病变初始均有病毒感染史，提示病毒感染在肺纤维化发生、发展过程中具有一定的作用[13]。在过去的10年里，越来越多的证据已经证实IPF的发病机制是肺泡上皮细胞损伤和功能障碍。此外，分子技术已表明疱疹病毒通常可导致IPF。目前的证据表明,在一个易患个体,当结合特定的遗传因素或环境因素,疱疹病毒感染可以作为一个“第二次打击”协同肺部损伤,最终导致肺泡细胞基质沉积，因此发生临床上明显的肺纤维化。已有多项报道疱疹病毒的血清学或多元聚合酶链反应检测可提高IPF的检出率[14]。急性加重的IPF是一种急性的呼吸道恶化，有证据表明IPF急性加重最常见呼吸道病毒感染，包括副流感病毒、鼻病毒、冠状病毒。此外，锅病毒(pan-viral)芯片技术研究表明，单纯疱疹病毒、EB病毒、TT病毒也可引起IPF的急性加重[15]。

最新的一项回顾性研究表明,6150例丙型肝炎病毒感染者经过8年多的观察，最终15例发展成为IPF，其累计发生率随着年龄的增长而上升,10年后患病率为0.3%，20年后增加到0.9%[16]。TT病毒感染是人类常见的病毒感染，有证据表明存在TT病毒感染的患者可恶化IPF的进程。为明确IPF患者中TT病毒的感染率,对33例IPF患者进行血清检测，结果发现其中12例IPF患者携带TT病毒-DNA，TT病毒感染率为36.4%。最重要的是，IPF患者存在TT病毒感染者比没有TT病毒感染者的生存期缩短3～4年。腺病毒在人类的认识中主要引起呼吸道感染,腺病毒的EIA蛋白质类已经被证实可以作为改善生产的纤维化的中介物质,HLA-B15诱发肺上皮细胞表达间充质标记[16]。

3.2细菌感染 研究表明，IPF会增加肺结核发病率。然而，目前尚无研究报道关于肺部感染非结核杆菌感染的疾病发展，一项回顾性研究从5个大学医院收集的795例IPF患者，是通过组织学或临床诊断标准被诊断为IPF，795例IPF患者中，肺部感染结核分枝杆菌和肺部感染非结核杆菌感染发现IPF患者分别为35例(4.4%)和16例(2.0%),均比普通人群患IPF的概率更高[17]。

4 胃食管反流病

研究表明，胃食管反流病是由于某种原因引起的胃内容物反流进入食管,同时会导致、引发或加剧一些呼吸道疾病(如哮喘、肺纤维化、成年人睡眠呼吸暂停综合征)[18]。胃食管反流病导致慢性微量吸入在特发性肺纤维化的发病机制和自然史中发挥着很重要的作用。

胃食管反流病引发肺部疾病可能的机制包括：①微量胃酸吸入呼吸道和肺实质，引起发病或加重慢性炎症；②迷走神经介导食管、支气管反射性收缩，从而导致发病或疾病恶化[19]。在呼吸道疾病的患者中可以观察到因上述两种机制导致呼吸功能恶化。追溯到半个多世纪前的病例报道，反复微量吸入这一个古老概念随着后来的食管生理学技术作为一个潜在因素引起肺纤维化。Tobin等[20]发现食管酸反流的IPF患病率显著增高，此研究支持胃食管反流病与IPF相关联的理论。IPF患者的反流可能是一个次要事件，因为其力学效应,降低肺的顺应性和增加胸腔负压与进展的纤维化相关,这样可能会促进胃酸及为内容物反流到食管。

5 木尘或金属粉尘

5.1肺纤维化 肺纤维化是肺部疾病的重要发展过程。哮喘和慢性阻塞性肺疾病的气道重构是一种肺的周围气道纤维化反应的结果,如基膜增厚及支气管纤维化。此外,IPF是一种致命的肺部疾病与不可逆的纤维化[21]。吸入环境因素,如烟雾、二氧化硅、活性炭等粉尘、烟雾被提出参与肺纤维化的发展。还有研究表明，肺纤维化的发展与患者接触金属粉尘相关,如钴、铝、锌、镉、汞、铀[7]。肺尘埃沉着病是生产性粉尘引起的最严重的职业病,是由于在生产过程中长期吸入粉尘并在肺内潴留而引起的,以肺部组织弥漫性纤维化为主的全身性疾病。滞留在细支气管和肺泡内的粉尘是引起肺尘埃沉着病的病因,巨噬细胞吞噬粉尘后可产生很多的炎性介质和趋化因子,参与刺激成纤维细胞增生,后者产生大量胶原,最终导致接尘工人肺组织纤维化。有研究表明,巨噬细胞吞噬粉尘,启动免疫系统,导致细胞因子网络失衡,免疫系统在机体吸入粉尘导致肺纤维化过程中的作用受到高度关注[12]。

5.2空气污染 空气污染已被认为是威胁人类健康的主要问题。许多流行病学相关研究表明，可吸入粗颗粒物可使病死率和发病率增加。空气污染伴随着各种各样的细胞毒性,包括炎症、DNA损伤和纤维化。暴露于空气污染微粒总是伴随着呼吸道纤维化以外的肺实质纤维化反应[22]。近期报道，亚洲沙尘暴可以穿越亚洲东部，亚洲粉尘颗粒引起的渗透性炎症和过敏反应的增强已经在体外被观察到。研究表明，亚洲粉尘有可使支气管上皮细胞纤维化的潜力，其机制是亚洲粉尘可以诱导支气管上皮细胞内的活性氧类[23]。

6 药 物

药源性肺部疾病是药物不良反应的一种，指在正常使用药物进行诊断、治疗、预防疾病时，由所用药物直接或间接引起的肺部疾病。药物引起的肺间质病变，最后可发展为肺纤维化。肺纤维化疾病包括IPF、结节病、肺尘埃沉着病、过敏性肺炎、药物和放射线导致的纤维化，以及与胶原血管疾病有关的致纤维化肺泡炎等。药物颗粒及粉尘吸入是致肺泡炎、肺纤维化的一个原因。引起肺纤维化的药物主要有呋喃妥因、醛固酮类药物、马利兰(白消安)、博来霉素、卡氮芥、他莫昔芬(三苯氧胺)、环磷酰胺及异环磷酰、吉西他滨、甲氨蝶呤等[24]。

药物引起的肺间质疾病并不少见,有许多临床模式,从良性浸润到危及生命的急性呼吸窘迫综合征。有两种机制参与肺间质疾病,并可能相互依赖：一个是直接的,存在剂量依赖的毒性；另一个是免疫介导。导致肺毒性的代表药物包括两类：细胞毒性药物,如博来霉素、甲氨蝶呤,环磷酰胺；非细胞毒性药物,如呋喃妥英、柳氮磺胺吡啶,胺碘酮[25]。上述药物可引起免疫介导的细胞毒性反应发生在少数个体，尽管大多数个体还未被确认,但是下列因素会影响这一反应，如化学结构的分子(抗原药物因素)；遗传因素包括代谢酶和免疫反应编码药物是基因的多态性；环境因素(压力、并发感染和污染)；药物的自然暴露(剂量、持续时间、频率、给药途径)[26]。

7 小 结

IPF是一个病因复杂不明的肺部疾病。肺纤维化受到环境因素、遗传因素的影响，吸入环境因素，如吸烟、木屑、金属粉尘、硅石、纺织灰尘、农业和牲畜都被确定为IPF发展的危险因素。遗传因素在引起IPF方面发挥了重要作用,IPF基因-环境交互作用在疾病的发展与进步至关重要[27]。该文着重描述了IPF的病因学，相信不久的将来，更有力的证据会表明影响该病的因素。此外,验证之前开发技术和开发新测试将极有助于诊断和评估进展IPF,将更有利于加强IPF的预防和提高治疗效果。

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