新型外用敷贴制剂治疗膝骨关节炎的研究进展

2014-03-06刘秀丽综述滕蔚然审校

医学综述 2014年13期

刘秀丽(综述)，滕蔚然(审校)

(上海交通大学医学院附属新华医院伤科，上海 200092)

骨关节炎(osteoarthritis,OA)，又称退行性骨关节病，好发于膝部,称膝骨关节炎(keen osteoarthritis,KOA)是以滑膜炎、关节软骨退变、软骨下骨硬化及骨赘形成为特点、致关节疼痛、僵硬、肿胀、功能障碍的一种慢性进展性关节病[1]。目前尚无确切、有效的治疗方法彻底治愈OA，大多数患者依赖消炎止痛药缓解疼痛、改善症状，但长期使用会伴有胃溃疡、胃出血、肝肾损害等严重的不良反应，OA发展到晚期并导致残疾是关节置换的主因。外用药物在临床中广泛应用并出现了一些新剂型，对于KOA具有使用方便、患者易于接受、不良反应小、费用低、靶向性好等特点。该文将近来新型中医外用敷贴制剂治疗KOA的应用综述如下。

1 OA发病现状

OA是一种常见的关节性疾病，约2%的人口遭受到该病的困扰[1]。据美国一项调查显示，成人有症状性KOA年发病率为0.2%，严重影响患者的生活质量，估计到2020年，约有60亿美国人患有OA[2-3]。OA患病率高、危害大，易致疼痛、功能障碍，甚至病残。随着人类寿命的延长和社会人口老龄化的加速，OA已发展为一种重要的疾病[4]。OA给患者及其家庭带来沉重的经济负担及精神压力，对社会和医疗保健机构具有重要的影响。

2 中医外治治疗OA的意义

中医学认为，OA属“痹病”，发病机制为感受风寒之邪，痹阻筋骨；或劳损外伤致气滞血瘀，瘀阻脉络；或年老久病，肝肾亏虚，筋脉失于濡养而成[5]。中药外治治疗OA具有一定的优势，疗效确切、简便易行、不良反应小,被临床广泛运用。中药可通过改善局部微循环、调节异常的细胞因子水平、降低氧自由基，抑制基质降解酶等多种途径来延缓关节软骨的变性,促进修复达到防治目的[6]。敷贴法是将中药方剂制成散剂、膏剂或巴布剂，直接敷贴于患处的方法。通过药物渗透入体内，达到补肝肾、强筋骨、祛风湿、舒经活络、活血祛淤的效果，靶向性好[7]。外用敷贴作为中医外治主要方式之一，临床应用甚广。

3 常见外用敷贴新剂型及其临床研究

3.1纳米穴位敷贴

3.1.1纳米穴位敷贴治疗KOA的理论中药穴位敷贴疗法是通过经络对机体的调整作用，将活血、通络、止痛类中药直接贴于穴位，使药物通过皮肤渗透，并在穴位内不断刺激经络，促进血液循环，以达到通经活络、活血化瘀、消肿止痛的目的[8]。敷贴犊鼻穴的温热效应可迅速作用于穴区并向膝关节扩散，达到散寒化湿、活血止痛的作用。内膝眼、外膝眼、阳陵泉为膝周要穴，贴敷这些穴位能起到行气活血、消瘀散结、改善局部微循环、减轻局部组织的炎性渗出、增强膝关节动态稳定性的作用[9]。纳米穴位敷贴是利用纳米陶瓷材料在常温下能恒定辐射远红外线来刺激不同经络穴位，并与人体组织固有的能量产生共振，产生热效应，使局部皮下组织温度升高，促进血液循环，从而达到舒筋活血、消除酸痛的一种新型外用穴位贴膏。该疗法具有药物直达病所、起效快、疗效肯定、简便易行，能使药物快速渗透皮肤，以增强治疗效果等优点。

3.1.2纳米穴位敷贴临床应用研究方针等[10]将110例KOA患者分为两组：试验组58例，运用曼吉纳米穴位敷贴治疗，取穴阿是穴、足三里、犊鼻穴、内膝眼、外膝眼、阳陵泉等穴位，同时给予系统功能锻炼；对照组52例，口服非甾体消炎止痛药。治疗4周并经过1.0～5.3年的随访，结果发现，试验组总优良率为77.59%，与对照组治疗结果相比差异无统计学意义，但避免了消炎止痛药的不良反应。童培建等[11]采用中药熏洗配合穴位敷贴外敷治疗KOA患者78例，将自拟中药方先熏患肢后熨敷于膝部，并取阿是穴、足三里、犊鼻等穴位给予纳米穴位敷贴，总优良率为87.38%，此法治疗早中期KOA疗效确切，不良反应较少。

3.2巴布剂

3.2.1巴布剂理论中药巴布剂是将中药提取物与适宜的亲水性基质混匀后，涂布于背衬上的一种外用经皮给药制剂，已较多应用于骨伤科疾病。与传统的骨伤科膏药相比，中药巴布剂具有吸收面积恒定、给药剂量准确、生物利用度高、作用强、药效好的特点，对皮肤无刺激和过敏反应。在长期的医疗实践中，中药外治在骨伤科疾病的治疗方面独具特色，出现了很多疗效显著的外用剂型，但有些传统剂型仍存在一些缺点，如环境污染大，使用时易污染衣物，影响了其广泛应用，通过改良开发为现代中药巴布剂新剂型，既充分了发挥药效，又克服了传统剂型存在的缺点。

3.2.2巴布剂治疗KOA的临床研究匡建军[12]采用现代超微粉碎技术将肿痛消处方药物(延胡索、大黄、赤芍、川芎、当归、蒲黄、冰片)粉碎成超微粉，经过提取、浓缩制成载药量大、透皮效果好、对皮肤无刺激的巴布剂，不仅保持了传统中药固有的疗效，而且还能大大提高药物有效成分的溶出速率及溶出度，对KOA患者膝部疼痛、屈伸不利、局部肿胀等症状的缓解效果明显，且安全无不良反应。易志勇[13]运用经筋辨证指导运用中药巴布贴外治KOA取得了良好的疗效，除了根据“以痛为腧”行痛点外敷，还根据其经筋传变规律，在其传变经筋的循行部位再贴一二贴药膏，以阻止其传变，在缓解膝关节疼痛和功能活动方面，疗效更加明确。

3.3膏药

3.3.1外用膏药理论外用膏药不仅具有显著的止痛、消炎，改善局部微环境、血循环作用，还可避免胃肠道的降解破坏和肝脏的首过效应，且具有药物作用时间延长、减少对胃肠道的刺激等不良反应等优点[14]。

3.3.2外用膏药治疗OA的临床研究孙香林[15]采用黄柏五味膏(黄柏、栀子、冰片、乳香、二花)治疗KOA 90例，结果显示，黄柏五味膏治疗KOA疗效显著，尤其在改善疼痛、功能障碍、局部灼热方面,优于伏法他林软膏组,两者疗效差异有统计学意义。卢四霞[16]用消瘀散(川芎、五加皮、丁香、荜菝、生南星、白芷、桂皮、冰片、樟脑、蜂蜜)外敷治疗KOA 130例(观察组72例和对照组58例)，两组患者均服用非甾体消炎药，观察组加用消瘀散外敷膝关节，两组进行对比观察，结果显示，观察组显著优于对照组。陈永强等[17]采用随机、平行对照、多中心临床试验方法评价复方南星止痛膏(天南星、川乌、肉桂、丁香、白芷、川芎、乳香、樟脑等)治疗寒湿瘀阻型OA的临床疗效及安全性，在327例患者临床对比研究中，复方南星止痛膏治疗OA优于麝香追风膏，可显著改善关节疼痛症状，同时对关节肿胀、行动不利、遇寒加重等症状有一定缓解作用。倪明等[18]采用复方南星止痛膏外敷治疗KOA(寒湿痹阻证)316例，治疗后症状分级量化积分、膝关节疼痛指数较治疗前均显著下降。王礼彬[19]将自拟的祛痹方研粉并与食醋调成泥状，再加少许蜂蜜及蛋清调成稠糊状，外敷膝关节15～20 min，有效率为91.67%，远高于狗皮膏对照组。

3.4软膏尹建平等[20]将100例KOA患者分为治疗组60例,扶元乳膏剂外擦于穴位(大椎、至阳、关元、膻中、大杼、绝骨、阳陵泉)；对照组40例,扶他林乳膏外擦治疗，观察活血通络凝胶剂和扶元乳膏剂外用治疗KOA的临床疗效,结果显示，治疗组总有效率为93.3%，对照组为80.0%，认为活血通络凝胶剂和扶元乳膏剂外用治疗KOA有较好的疗效。

4 新型中医外用敷贴制剂治疗KOA的作用机制研究

4.1调节异常的细胞因子曲保忠等[21]用穿蛭膏(阿魏、甲珠、水蛭、三七、乳香、没药等)外敷造模成功的兔膝关节，结果发现，给药组家兔膝关节股骨髁、胫骨平台关节不同程度唇样骨质增生变小，关节间隙变宽，软骨下骨质密度变淡，关节液中白细胞介素1β和肿瘤坏死因子ɑ的水平下降。史文宇等[22]证实,中药消定膏外敷可对兔KOA软骨退变起显著缓解作用，能降低家兔关节液中肿瘤坏死因子α水平。赵军等[23]证实了骨刺消巴布剂可能通过降低关节液白细胞介素1β和肿瘤坏死因子α的水平，对KOA起到治疗作用。

4.2清除过多的氧自由基卢敏[24]证实了伤速康巴布膏外敷，能显著降低兔关节液中一氧化氮水平，升高关节液中超氧化物歧化酶水平。超氧化物歧化酶作为体内氧自由基的高效清除剂，可抑制过氧化反应，参与机体的抗感染免疫机制，抑制炎性反应，恢复正常的软骨基质蛋白多糖和胶原蛋白的合成，阻断氧自由基诱发的脂质过氧化反应，使基质中的胶原纤维发生交联，形成大分子物质，以维持软骨强度和弹性。

4.3增加软骨细胞的活力，促进软骨细胞的增殖张志强等[25]研究证实,奇正消痛贴膏(独一味、棘豆、姜黄、花椒、水牛角、水柏枝等)治疗KOA，不仅能够减少关节滑液分泌，缓解关节疼痛，同时在软骨破坏区出现大量幼稚软骨细胞，具有修复软骨的作用。邢涛等[26]以奇正消痛贴作为对照，观察骨刺消巴布剂对兔KOA软骨细胞凋亡和凋亡调控基因Bcl-2、Bax的影响，结果发现骨刺消巴布剂组、奇正消痛贴组细胞凋亡率、Bcl-2和Bax的表达差异无统计学意义,认为骨刺消巴布剂可能是通过上调Bcl-2的表达、下调Bax的表达来抑制兔KOA软骨细胞的过度凋亡。曲保忠等[21]证实了穿蛭膏能抑制软骨细胞和滑膜炎性因子的释放，增强软骨细胞的代偿能力。卢敏[24]证实伤速康巴布膏外敷可升高关节液中超氧化物歧化酶的水平，升高的超氧化物歧化酶能激发KOA早期关节软骨细胞增殖,对软骨退变起到明显的缓解作用，从而改善关节功能。

4.4降低骨内压骨内高压使骨内动脉灌注减少，静脉回流受阻，骨内的血流动力学发生改变，氧供不足，酸性产物堆积，滑膜也因关节内高压而使血流量减少，静脉瘀积导致滑膜分泌酸性滑液，关节软骨因而发生退行性变。曾俊华等[27]用骨痛膏外敷造模后的白兔膝关节，取骨髓血测量血液流变学,结果显示，右膝股骨髁上骨内压显著降低，骨髓血的血液流变学也有显著改善，证实了骨痛膏外敷能有效降低家兔膝关节骨内高压，显著改善骨髓血液流变学状态，并可使其恢复至正常水平，从而起到延缓关节软骨的退变，利于软骨修复的作用。

4.5抗炎、消肿林松青等[28]研究证实，通痹散(草乌、天南星、肉桂、川芎、当归、白芥子、马钱子等)既能够缓解KOA所致疼痛，又能抑制组织水肿、炎性渗出，发挥抗炎作用，同时还能够清除关节腔内瘀滞、炎性细胞和递质等物质，从而缓解患者KOA的症状。

4.6减轻疼痛赵凯等[29]回顾性分析81例KOA患者，以理疗组作为对照，验证虎力散胶囊(制草乌，三七，断节参、白云参)外用治疗KOA疼痛的临床疗效,结果显示，虎力散胶囊组和理疗组有效率分别为92.6%和33.3%，证实虎力散胶囊外用对治疗OA引起的疼痛有良好治疗效果，而且使用安全。

5 展望

KOA引起社会对老年人骨骼健康及生活质量的极大关注。中医外治法在中医临床实践中具有悠久的历史和深厚的理论建树。据世界卫生组织预测，20～30年内，将有30%以上的药物改成经皮给药制剂。敷贴法为常见的中医外治方式之一，在KOA的治疗中发挥着独特优势，然而仍存在以下问题：阳性对照药大都采用非劣效性设计，缺乏统一的评价标准，致使药物的有效性评价缺乏依据；外用敷贴制剂在药理机制方面缺乏深入研究，药物制作工艺及提高中药有效成分的吸收率仍是待解决的问题。如何结合最新的科学成果(如基因学、纳米技术学等)，从多学科、多层次、多角度进行外用敷贴制剂的机制研究，从而加深对中药外治的认识是亟待解决的问题。

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