ER、PR、HER-2、Ki67在乳腺癌中的表达及其临床意义

李 帆(综述)，陈 颖(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院放射线科，哈尔滨 150001)

乳腺癌的发生和发展是一个多因素、多阶段的过程，具有广泛的临床、病理及分子生物学特征。随着近年来人类在乳腺癌诊治方面取得的突破，治疗手段和策略有了较大的转变。除临床分期、肿瘤大小、淋巴结转移等传统的用于判断乳腺癌预后的指标外，某些生物学指标对判断乳腺癌预后及指导乳腺癌临床治疗、制订治疗策略有重大意义。目前乳腺癌分子分型的“金标准”是基因表达谱分析，但在实际临床工作中发现基因芯片检测费用较高应用并不方便。2011年St.Gallen专家共识，认为可以根据免疫组织化学法检测的雌激素受体(estrogenreceptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)及Ki67的结果将乳腺癌同样划分为4个类型，以作为近似替代[1]。目前已确定有4种亚型，包括LuminalA型、LuminalB型、HER-2过表达型和Basal-like型，4种分子亚型有不同的疾病进展、预后及治疗方法。

1 激素受体

1.1激素受体简介 乳腺上皮细胞的细胞核内存在可对乳腺细胞起到调控作用的ER、PR等性激素受体，可以调节乳腺细胞的生长、分化、增殖。

ER蛋白是由两个激素结合蛋白分子所构成的二聚体。PR是在雌激素启动下由雌激素和雄激素受体结合诱导的产物，由此可见，PR与ER的表达具有相关性。乳腺癌表达ER、PR说明癌细胞保留激素依赖性生长的特征，对乳腺癌治疗方案的选择有指导意义。

1.2激素受体的临床应用 韩晶等[2]提出ER阳性提示乳腺癌细胞分化程度高，异型性低，恶性程度低，对内分泌治疗更敏感，预后较好。Kakugawa等[3]认为PR表达下降可导致腺体细胞过度增殖，从而可导致癌症和转移性病灶的发生。据研究显示，PR阳性表达者无病生存期显著长于PR 阴性表达者[4]。陈伟财等[5]研究结果显示，ER和PR在肿瘤大小>20 mm组中的阳性表达显著低于肿瘤大小≤20 mm组，差异有统计学意义。同时ER、PR的表达在淋巴结为转移的乳腺癌中阳性表达较高，差异有统计学意义。由此可见，ER、PR阳性说明细胞分化程度高，预后好。

陈红秋等[6]提出，仅ER表达为阳性的乳腺癌患者对乳腺癌内分泌治疗表现为阳性反应的占55%，若ER、PR同时阳性则为75%～80%。有相关报道，针对ER和PR均为阴性的乳腺癌术后患者进行内分泌治疗，其有效率<10%，脱离激素的调控[7]。由此可以推断，ER和PR表达状态可用于预测乳腺癌患者内分泌治疗的疗效评估及预后。

但近年来有学者提出，内分泌治疗对部分ER阴性患者也有效。O′Brien等[8]认为ER阳性和ER阴性细胞来源相同，均来源于乳腺癌干细胞。沈娜等[9]也认为在雌激素的作用下ER表达阳性的癌细胞能促进ER表达阴性的细胞的增殖。ER阴性细胞中仍存在少量与雌激素相关的信号通路，故而在雌激素刺激作用下ER阳性细胞可对此信号通路进行激活从而使ER阴性的细胞增殖加快，反之若雌激素刺激消失，信号通路由于缺乏刺激而被相对抑制。这也解释了内分泌治疗对部分ER阴性患者有效的原因。

2 HER-2

2.1HER-2简介 HER-2是一种具有酪氨酸激酶活性的跨细胞膜糖蛋白，是一种酪氨酸蛋白，又称人类表皮生长因子相关的基因，其胞内区及胞外区分别执行不同的生理功能，胞外区具有相应配体的结合区域，能够结合配体获得激活信号，而胞内区具有酪氨酸酶活性和ATP结合位点，通过对磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶途径降解抑癌因子p53的表达，激活核转录因子，最终对细胞周期中M期的调控进行抑制，促进有丝分裂，引起细胞增殖、分化、迁移，促进细胞的增殖活性，抑制细胞凋亡，促进新生血管生成，增加肿瘤细胞的侵袭性[10]。因此，HER-2是肿瘤诊断及治疗研究中的一个重要靶分子，其过表达与乳腺癌的发生、发展、转移均相关，是乳腺癌发生、发展进程中最有用的预后指标。

2.2HER-2基因的临床应用 目前常用的HER-2检测方法有蛋白水平上的免疫组织化学法、酶联免疫吸附剂测定法、DNA水平上的荧光原位杂交法等。有研究表明[11]，HER-2过表达与患者肿瘤分化程度、异型性及淋巴结是否转移有明显相关性，但与患者年龄及肿瘤的大小却无明显联系，提示HER-2蛋白过度表达与患者预后较差有关。韦思羽等[12]也认为，HER-2过表达的肿瘤细胞的组织学分级差，细胞增殖活性高，淋巴结表现为阳性的水平高。就与其他生物指标相关性而言，其阳性表达与肿瘤细胞的ER和PR表达呈负相关，认为这与DNA多倍体有关。有报道证实[13]，HER-2阳性表达患者肿瘤侵袭性高，预后不良。Hussein等[14]研究也证实，原癌基因HER-2在乳腺癌中表达率为10%～34%，淋巴结转移组其阳性表达率显著高于无淋巴结转移组，提示HER-2过表达可对肿瘤预后进行有效预测。浸润性导管癌中HER-2原癌基因的表达显著高于导管内癌，说明阳性表达的患者肿瘤侵袭性高。同时认为，HER-2是独立的肿瘤预后指标，其作用意义仅次于有无淋巴结转移的情况。

就治疗而言，HER-2作为乳腺癌治疗中的生物靶分子在指导乳腺癌治疗中所起到的作用已被广泛认可。有研究表明[15]，针对HER-2过表达组患者单独使用曲妥珠单抗或联合化疗可以大幅度提高患者的无病生存率及总生存率。刘秋雨等[16]认为，ER、PR、HER-2的信号转导通路间存在某些联系，ER可抑制HER-2的过表达，反之ER表达下降时HER-2的表达就会增强。对ER、PR阳性患者进行内分泌治疗，若同时出现HER-2过表达则治疗效果受到影响。相关数据证实，HER-2过度表达与ER、PR 阳性表达呈负相关。Witters等[17]也认为，HER-2的过表达与ER、PR表达相关，阻断HER-2表达可以使ER再表达并且恢复癌细胞对内分泌治疗的敏感性。

综上所述，HER-2检测极其重要，它不仅帮助判断乳腺癌的预后情况，还对乳腺癌临床分子治疗方案的选择有指导意义。

3 Ki67抗原

3.1Ki67抗原简介 Ki67抗原是增殖细胞中发现的一种定位于细胞核的非组蛋白核蛋白，相对分子质量为345×103及395×103，其功能与有丝分裂相关。在细胞周期的G0期和G1早期Ki67均不表达，在G1后期、G2期和S期Ki67的表达逐渐增加，至M期Ki67表达量达到最高峰，有丝分裂后期Ki67表达量则快速下降。由此可见，Ki67可在细胞增殖状态中作为标记抗原，是检测细胞增殖的可靠的指标。有报道称，Ki67介入了rRNA合成的早期步骤，进而推测其在细胞增殖过程中起到必不可少的作用[18]。

3.2Ki67抗原的临床应用 Morimoto等[19]在研究乳腺癌中p53、Ki67、ER、PR 的表达及其临床意义中发现Ki67 蛋白阳性表达率为79.3%，其在Ⅲ级乳腺癌表达率高于Ⅱ级乳腺癌，提示Ki67的阳性表达与乳腺癌恶性程度相关。康楠等[20]研究结果显示，瘤旁正常组织、腺瘤、乳腺癌阳性表达率分别为0%、13.3%、68.6%；Ⅲ、Ⅳ期乳腺癌阳性表达率显著高于Ⅰ、Ⅱ期，随着恶性程度的增高，Ki67的表达逐渐增高。杨欢等[21]研究认为，Ki67高表达组与低表达组间淋巴结转移、TNM分期及组织分级差异有统计学意义，即Ki67表达水平与淋巴结转移情况、TNM分期及组织分级有关，可见Ki67表达水平越高，淋巴结转移概率越大，分期程度越晚，组织分级程度越高。Santisteban等[22]研究显示，乳腺癌临床分期与Ki67表达关系密切，且呈正相关。Colozza等[23]研究也发现，Ki67表达与乳腺癌淋巴结转移程度关系密切。据报道，40%的乳腺导管原位癌的Ki67表达水平升高[24]。另外，在乳腺癌的一些少见亚型中，Ki67可作为区分参数之一，如富含脂质及分泌脂质的乳腺癌，Ki67的表达水平较高，而侵袭性小叶癌Ki67的表达水平较低[25]。Xu等[26]研究发现，Ki67在乳腺癌和癌旁组织中的表达差异有统计学意义，肿瘤大小、年龄均与Ki67的表达相关性不显著，而与肿瘤组织分级、淋巴结转移相关性显著，认为Ki67表达与乳腺癌的发生、发展及预后联系紧密。

Viale等[27]对2685例乳腺癌患者术后辅助治疗也进行了评价，表明Ki67高表达组乳腺癌术后患者对来曲唑辅助治疗更敏感。可见Ki67表达对指导乳腺癌患者治疗有一定意义。

由此可见，Ki67表达反映了肿瘤组织分化程度，可帮助判断乳腺癌的病理分级。对研究乳腺癌的生物学行为及判断其危害性具有重要意义。

4 小 结

目前ER、PR、HER-2、Ki67等分子生物学指标已作为常规检测项目，已被广泛应用于临床诊断及辅助治疗。重视乳腺癌分子生物学指标的表达对进一步加深乳腺癌生物学本质地认识有很大帮助。应更加详细地了解并掌握ER、PR、HER-2、Ki67在肿瘤发生、发展过程中作用的确切机制及其相关基因和细胞因子在细胞增殖、疾病发展中的相互作用，为肿瘤恶性行为的判断、指导预测乳腺癌风险和合理选择个体化治疗方案提供有的力支持及新的作用靶点。

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