IL-17和IL-17受体及其基因多态性的研究进展

张丽丽，沈 婕，邓蓉蓉，赵 玉(综述)，王 静※(审校)

(1.兰州大学第二临床医学院，兰州 730030； 2.兰州大学第二医院肾内科，兰州 730030)

白细胞介素17(interleukin-17，IL-17)最初是由Rouvier等[1]于1993年从激活的啮齿类T细胞杂交瘤中克隆出的cDNA序列，命名为CTLA-8。2011年Yao等[2]发现，CTLA-8蛋白可以分泌到细胞外，并激活成纤维细胞的核因子κB (nuclear factor-κB，NF-κB)，诱导IL-6分泌，与IL-6共同激活T细胞的增殖，其性质与细胞因子类似，故将CTLA-8改名为IL-17。2005年，IL-17因一种新型的被命名为Th17的辅助T细胞类群的发现而受到重视[3]。IL-17与IL-17受体(IL-17R)通过结合发挥生物学效应，且多项研究表明，IL-17基因的单核苷酸多态性(single-nucleotide polymorphisms,SNPs)与多种疾病相关，尤其是自身免疫性疾病[4]。现将IL-17和IL-17R及其SNPs的研究进展予以综述。

1 IL-17和IL-17R

1.1IL-17的来源 1989年，Mosmann等[5]提出Th可分为两个亚群，即Th1和Th2，它们拥有特有的细胞因子及效应功能。Th17的发现源于对实验性自身免疫性脑脊髓炎和胶原蛋白诱导性关节炎的研究。传统观点认为上述两种自身免疫病是由Th1介导的，然而研究发现，清除或中和Th1的细胞因子——γ干扰素或IL-12并不能减缓疾病的进展，反而清除IL-23可以[6]。随后的研究证实，IL-23可以刺激记忆性CD4+T细胞分泌IL-17，进一步研究发现，IL-17+T细胞缺失可以使自身免疫性脑脊髓炎等自身免疫病的发病受到抑制，从而认识到IL-17+T细胞不是经典的Th1诱发的自身免疫性疾病[7]。这种可以分泌IL-17的CD4+T细胞亚群被称为Th17。

IL-17不仅仅来源于Th17，Uhlig等[8]发现，在重组激活基因缺陷小鼠中IL-23依然能够诱导IL-17的表达，证明IL-23可诱导先天免疫细胞产生IL-17。产生IL-17的先天免疫细胞主要有淋巴组织诱导细胞、自然杀伤细胞、CD3+稳定的自然杀伤性T细胞、γδT细胞及髓系细胞。此外，肥大细胞和中性粒细胞也可以产生IL-17。

1.2IL-17家族 迄今为止，IL-17已发现有6个家族成员，即IL-17A～F[9]。IL-17A是IL-17家族的原型，是由155个氨基酸组成并由二硫键连接的同型二聚体糖蛋白，相对分子质量为35×103。IL-17F与IL-17A有50%的同源性，而IL-17B～E与IL-17A的同源性仅为16%～30%，且定位在不同的染色体上，但这些细胞因子在人鼠之间的保守性为62%～88%。IL-17家族成员主要以同源二聚体或异源二聚体的形式行使功能。

1.2.1IL-17A和IL-17F IL-17A和IL-17F都是重要的促炎细胞因子，可在多种细胞中表达。它们可以诱导促炎细胞因子[肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)，IL-1，IL-6，IL-18，粒-巨噬细胞集落(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)，集落生成刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF)]、趋化因子[CXC型趋化因子配体1(CXC chemokine ligand-1，CXCL1)，CXCL8，CXCLl0]、抗菌肽(黏蛋白、β防御素、S100A-9蛋白)、基质金属蛋白酶1(matrix metalloproteinase-1，MMP1)及NF-κB受体活化因子配体等的表达，引起组织细胞的浸润和组织破坏[10]。此外，IL-17A或IL-17F与其他细胞因子(如TNF-ɑ、IL-1β以及γ干扰素等)联合作用，协同增强对多种靶细胞的促炎反应[11]。

1.2.2IL-17E (IL-25) IL-17E(亦称IL-25)是IL-17家族中最为异类的细胞因子，与IL-17A只有不到17%的同源性。它来源于记忆性Th2、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞和上皮细胞，并在Th2免疫应答和过敏性反应中发挥重要作用。IL-25可以引起IL-4、IL-5和IL-13基因的表达，随即引起Th2样反应。IL-25的受体为IL-17RB，但其活化需要包含IL-17RA与IL-17RB的异源二聚体复合物的参与。

1.2.3IL-17B、IL-17C和IL-17D IL-17B主要来源于软骨细胞和神经细胞。与IL-17E一样，IL-17B也与IL-17RB结合，但其亲和性较IL-17E低，且IL-17B-IL-17RB的信号转导机制尚不明确[9]。IL-17C来源于上皮细胞、角质细胞、炎性反应时的CD4+T细胞、巨噬细胞和树突状细胞，它可以与IL-17RE及活化的NF-κB结合[9]。研究显示，IL-17C与上皮细胞的先天免疫反应密切相关[12],且可能与IL-17A以及IL-17F联合参与银屑病的发病[13]。肺和肠组织中的肺炎支原体和Toll样受体5鞭毛蛋白受体激动剂可引起IL-17C的表达[14]。IL-17B和IL-17C都能够诱导单核细胞的TNF和IL-1β表达，并能引起中性粒细胞浸润。

IL-17D mRNA在多种组织中可被检测到，但在免疫细胞中，它只表达于静息的CD4+T和B细胞。虽然类风湿结节中也检测到了IL-17D的表达，但其潜在的致病作用还有待研究。IL-17D与IL-17B的同源性很高，可与IL-17A、IL-17F和IL-17E共同抑制造血祖细胞集落的形成。IL-17D的受体至今还未被发现。

1.3IL-17R家族 IL-17R家族由五个成员组成：IL-17RA～E，它们都属于Ⅰ型单次跨膜蛋白，且都含有保守的结构基序，包括一个胞外纤维连接蛋白Ⅲ样结构域和一个胞质的纤维母细胞生长因子基因的相似表达 (similar expression to FGF genes,SEF)/IL-17R(SEFIR)结构域。IL-17R家族成员之间可形成不同的受体复合物，通过与不同的配体结合行使功能。

IL-17RA表达广泛，尤其在造血组织中水平较高。不同于其他IL-17R，IL-17RA还包含两个独特的结构域，即靠近SEFIR的Toll/白细胞介素1受体样环状结构域和C′末端结构域。IL-17RA可以引起多种分子的产生和释放，如细胞因子(IL-6、G-CSF、GM-CSF)、趋化因子(CCL2、CCL7、CCL20、CXCL1、CXCL5)、抗微生物肽(β防御素-2、S100A7、S100A8、S100A9)、黏蛋白(黏蛋白5B和黏蛋白5AC)及基质金属蛋白酶(MMP1、MMP3、MMP9、MMP12和MMP13)等，也可与多个IL-17家族成员结合发挥生物学作用。IL-17RA缺失可以抑制IL-17E的功能，其在IL-17B、IL-17C和IL-17D反应体系中的作用还未被证实。

IL-17RB可以在ckit+lin-细胞、Th2、Th9、纤维母细胞、嗜碱性粒细胞中表达，主要见于肺、肾、骨和胎儿肝脏组织。它能够结合IL-17B和IL-17E，并与IL-17RA形成复合物介导细胞对IL-17E/IL-25的反应。

IL-17RC与IL-17RA的广泛表达相反，只局限或优先表达于特定组织和非造血细胞，其表达的细胞主要有脂肪细胞、软骨细胞、纤维母细胞和上皮细胞，可见于前列腺、软骨、肾、肝、心脏和肌组织。尽管体内许多IL-17RC亚型的作用还不清楚，但它们在某些前列腺肿瘤中存在高表达[15]。

IL-17RD主要表达于内皮和上皮细胞。与IL-17RB和IL-17RC相似，IL-17RD也可与IL-17RA形成复合物，并与IL-17RA共定位，这种相互作用可以调节IL-17A的功能。

IL-17RE是IL-17R家族中了解最少的成员，可表达于组织的上皮细胞，IL-17C是它的配体。近期研究显示，IL-17和IL-17RE表达水平的升高提示细胞性肝癌患者的预后较差[16]。

1.4IL-17的信号转导 IL-17可以激活其他细胞因子共有的下游信号通路，包括NF-κB、丝裂原活化蛋白激酶、c-Jun氨基端激酶、CCAAT/增强子结合蛋白、磷酸肌醇3-激酶、杰纳斯激酶、p38和胞外信号调节激酶。它的另一个重要功能是调控一些由TNF引起的促炎细胞因子和趋化因子mRNA的稳定性，从而放大靶细胞对IL-17的反应。近期研究发现，IL-17可诱发通路中的一些重要的信号转导媒介分子，包括NF-κB激活剂1、转化生长因子β激活激酶1和肿瘤坏死因子受体相关因子6，它们可调节NF-κB、促分裂原活化蛋白激酶及CCAAT增强子结合蛋白的活性[17]。

2 IL-17和IL-17受体的基因多态性与疾病

SNPs是指当人体基因组中单个核苷酸碱基不同时所导致的DNA序列的变异，包括单个碱基的缺失和插入，但更多的是单个碱基的置换，多数在CG序列上出现。人类遗传基因的差异有90%都可归因于SNPs所引起的基因变异。许多研究都显示，IL-17或其受体的多态性与自身免疫性疾病如哮喘的发生和发展有关、类风湿性关节炎的严重程度相关[18]。目前研究最多的是IL-17A和IL-17F的多态性与疾病的关系。

2.1类风湿关节炎 类风湿关节炎是一种以慢性侵蚀性关节炎为特征的全身性自身免疫性疾病，其病理特征包括滑膜成纤维细胞增殖、CD4+T细胞及浆细胞浸润、关节和软骨破坏等，其最终导致关节畸形。多项研究显示，IL-17基因多态性与类风湿关节炎有一定相关性。Paradowska-Gorycka等[19]研究发现，His161Arg(7488A/G；rs763780)和Glu126Gly(7383A/G；rs2397084)与类风湿关节炎的易患性无关联，但His161Arg的多态性却与疾病的活动度，如疼痛关节数目、健康评定问卷评分或类风湿关节炎疾病活动性评分——C反应蛋白评分有关。此外，Glu126Gly的多态性可能与类风湿关节炎患者疾病持续时间有关。Furuya等[20]发现，在IL-17的三种基因型(rs3804513、rs3748067和rs19742261)中，rs3804513与日本人群的关节破坏和早期类风湿关节炎进展有关。Nordang等[21]研究发现，IL-17A启动子区SNP rs2275913与挪威类风湿关节炎患者存在弱相关。

2.2炎症性肠病 炎症性肠病包括克罗恩病(Crohn disease，CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)，是胃肠道慢性复发性炎性疾病，部分是由慢性炎症后肠道菌群对免疫反应的耐受所致。与健康人或患有感染或缺血性结肠炎的患者相比，CD或者UC患者肠内和血清中的IL-17A、IL-17F水平增高。据报道，IL-17A/-197A和IL-17F/7488T等位基因与UC的高风险度相关，且UC患者IL-17A/-197A→A和IL-17F/7488T/T基因型的发生频率显著高于非UC患者[22]。Chen等[23]研究发现，UC患者IL-17F 7488GG基因型的频率显著低于对照组，提示IL-17F 7488A→G多态性对中国人群UC有微弱的保护作用。

2.3哮喘 哮喘是一种以可逆性气流受限为特征的呼吸道慢性炎性疾病，由多种细胞参与。过去一般认为哮喘与Th2介导的免疫反应有关，但近期研究发现，Th17和IL-17参与了哮喘的发病。Chen等[24]研究发现，IL-17启动子区的SNP rs2275913与儿童哮喘的疾病进展密切相关，且与血清总免疫球蛋白E的水平及肺功能有关。Bazzi等[25]发现，IL-17A基因的rs17880588位点对哮喘患者有保护作用。Kawaguchi等[26]通过研究IL-17F的5个多态性位点发现，IL-17F rs763780(7488T→C)多态性与哮喘显著相关。

2.4肾脏疾病 IL-17与IL-17R在肾脏疾病中的作用目前研究的较少。IL-17和Th17已被证实在一些肾脏疾病小鼠模型中有一定的作用[8]，如系统性红斑狼疮、肾毒性肾炎、同种异体移植物排斥、抗中性粒细胞胞质抗体相关性肾小球肾炎及抗肾小球基膜性肾小球肾炎等。Dudas等[27]提出，IL-17A对人近曲小管细胞有促炎/促纤维化作用。Kim等[28]在IL-17和IL-17R基因多态性与终末期肾脏病关系的研究中指出，IL-17A的基因多态性与终末期肾脏病无关，但首次提出IL-17RA(rs4819554)和IL-17E(rs10137082)与终末期肾脏病的疾病发展有显著的相关性。

2.5胃癌 胃癌是全球人类最常见的癌症之一。研究发现，胃癌患者的IL-17F A7488G基因型的频率与对照组比较有显著的差异，与AA基因型比较，GA和GG基因型明显增加了胃癌的发病风险；G等位基因携带者(GA或GG)与CC相比，也与胃癌的高发生率有关[29]。Shibata等[30]研究发现，IL-17A/-197A等位基因的数目与胃癌的发展显著相关。IL-17A/-197A→A纯合子的频率在胃癌患者中也显著增高。IL-17A/G-197A的多态性相对于弥漫型胃癌而言，更与肠型胃癌相关。此外，IL-17A/-197A等位基因携带者有更高的胃黏膜萎缩发生率，且-197A等位基因与炎症评分呈正相关。

2.6其他相关疾病 除以上疾病外，IL-17A的SNPs与受体的急性移植物抗宿主病[31]、冠状动脉疾病[32]相关；而IL-17F基因多态性与慢性特发性血小板减少性紫癜[33]、白塞病[34]、肺结核易患性[35]有关。

3 小结与展望

随着Th17和IL-17因子的发现，以及对IL-17和IL-17R家族的生物学功能、信号转导及其多态性的研究，使它们在多种疾病中的作用越来越受到重视。目前对于IL-17和IL-17R的SNPs与疾病的相关性还研究尚少，但是对于IL-17及IL-17R基因分型与相关疾病的发病机制、易患性及严重程度的相关性的研究，将会成为IL-17及IL-17R研究的重点，为相关疾病的认识和靶向治疗提供新的思路和方向。

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