体外循环预充羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液对 老年心脏手术患者肝肾功能的影响

张丽伟，吴振宇，戚小航，范承飞，赵卫东，王景梅

临床研究

体外循环预充羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液对 老年心脏手术患者肝肾功能的影响

张丽伟，吴振宇，戚小航，范承飞，赵卫东，王景梅

目的观察体外循环心肺转流(CPB)预充羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液(万汶)对老年心脏手术患者肝肾功能的影响。方法2011年6月—2013年8月在CPB下行心脏瓣膜置换术的老年风湿性心脏病患者60例，ASA II～III级。随机分为A、B 2组，每组30例。2组患者均采用相同的麻醉方法和CPB管理，A组CPB时预充万汶1 000 ml+复方电解质注射液(勃脉力A) 500 ml，B组CPB时预充聚明胶肽注射液(菲克雪浓)1 000 ml+勃脉力A 500 ml,术中采用相同的心肌保护方法。2组均于术前1 d(T1)、术毕即刻(T2)、术后1 d(T3)、术后5 d(T4) 抽取肘静脉血，检测肝功能指标(ALT、AST、TBIL、DBIL)和肾功能指标(BUN、SCr、UA、Cys-C、β2-MG)的变化，并进行比较分析。结果(1)肝功能：与T1时比较，2组ALT于T2～4均持续上升(P<0.05)，AST、TBIL水平于T2、T3升高，至T4下降但仍高于T1(P<0.05)；DBIL于T2、T3升高(P<0.05)，至T4下降至T1时水平(P>0.05)。而2组间不同时间点比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。(2)肾功能：动态观察2组均呈现相同的变化趋势：与T1时比较，BUN于T2时无显著变化(P>0.05)，T3时达最高值(P<0.05)，T4时降至手术前水平(P>0.05)；SCr于T2时显著升高(P<0.05)，T3时达最高值(P<0.05)，T4时下降至手术前水平(P>0.05)；UA、Cys-C于T2时显著上升并达峰值(P<0.05)，T3时显著下降，但仍高于T1时水平(P<0.05)，至T4时下降至手术前水平(P>0.05)；β2-MG于T2时显著上升并达峰值(P<0.05)，T3、T4时均显著下降，至手术前水平(P>0.05)。2组间不同时点比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。结论万汶作为CPB预充液应用于老年心脏手术患者未造成明显肝肾功能损伤，对肝肾功能的影响与菲克雪浓无明显差异。

体外循环；肝功能；肾功能；羟乙基淀粉130/0.4；老年人

心脏直视手术需要在体外循环(cardiopulmonary bypass，CPB)支持下进行。目前在CPB的支持下，外科技术不断提高，临床CPB越来越安全。但是CPB终归是非生理过程，尤其对于老年人，因其应激能力差，肝肾功能储备差，因此更容易导致各种并发症的出现，甚至会使患者死亡。因此，老年人的CPB管理成为国内外灌注医师研究的焦点。现对比观察CPB预充羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液(万汶)和聚明胶肽注射液(菲克雪浓)对老年心脏手术患者肝肾功能的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2011年6月—2013年8月在我院行CPB下心脏瓣膜置换术的老年风湿性心脏病患者60例，ASA II～III级。入选标准：(1)诊断均符合风湿性心脏病临床诊断标准，且均有瓣膜置换术指征；(2)年龄65～75岁；(3)未合并呼吸、消化、泌尿系统疾病；(4)肝肾功能、血液生化及凝血指标均在正常范围，且均无血液系统异常史、糖尿病史；(5)全部患者知情同意，均签订知情同意书。60例患者中男26例，女34例；年龄62～74(68±6)岁；体质量51～73(62±11)kg；身高163～181(172±9)cm；体表面积(1.68±0.18)m2。手术种类：二尖瓣置换术40例，主动脉瓣置换术6例，二尖瓣联合三尖瓣置换术14例；ASA II级33例，III级27例。60例患者随机分为A、B 2组，每组30例。A组男15例，女15例；年龄65～74(68±6)岁；体质量53～73(66±8)kg；身高162～181(173±6)cm；体表面积(1.66±0.20)m2；手术种类：二尖瓣置换术19例，主动脉瓣置换术4例，二尖瓣联合三尖瓣置换术7例；ASA II级18例，III级12例。B组男11例，女19例；年龄62～73(69±5)岁；体质量51～72(65±10)kg；身高163～180(172±8)cm；体表面积(1.72±0.19)m2；手术种类：二尖瓣置换术21例，主动脉瓣置换术2例，二尖瓣联合三尖瓣置换术7例；ASA II级15例，III级15例。2组患者性别、年龄、身高、体质量、体表面积、手术种类、ASA分级等情况比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 麻醉与CPB方法 2组患者均采用相同的麻醉方法和CPB管理，患者术前禁食水8 h，术前30 min肌内注射吗啡0.1 mg/kg，进入手术室后监测心电图，动脉血氧饱和度(SpO2)，开放静脉通路，左侧桡动脉穿刺置管持续监测动脉压。麻醉诱导：咪达唑仑0.2～0.4 mg/kg、芬太尼0.2～1 μg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg、维库溴铵0.2 mg/kg静脉注射，麻醉维持为静脉注射芬太尼及咪达唑仑，维库溴铵间断静脉注射。术中根据血流动力学合理使用血管活性药，根据血气分析结果调整患者酸碱平衡及电解质。全组采用正中劈开胸骨建立体外循环，常规经升主动脉、上下腔静脉插管，建立CPB。A组CPB时预充羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液(万汶，北京费森尤斯卡比医药有限公司生产)1 000 ml+复方电解质注射液(勃脉力A，上海百特医疗用品有限公司生产)500 ml；B组CPB时预充聚明胶肽注射液(菲克雪浓，武汉华龙生物制药有限公司生产)1 000 ml+勃脉力A 500 ml。CPB中采用中低温管理进行非搏动灌注，鼻咽温降至28～32℃，维持红细胞压积25%～30%。灌注流量2.0～2.6 L·m-2·min-1，维持灌注压力60～80 mm Hg，采用α稳态管理血气分析。心肌保护方法：经升主动脉根部或左右冠状动脉开口处灌注晶体停搏液20 ml/kg进行心肌保护，每隔30 min复灌1次，剂量减半，心肌局部予以冰水保持低温。手术操作完毕，复温，开放升主动脉，自动或除颤复跳，温度复至鼻咽温、直肠温36℃左右，血流动力学稳定停CPB，鱼精蛋白中和肝素，使激活全血凝固时间(ACT)维持在120 s左右，止血关胸后回重症监护病房(ICU)。密切观察病情变化及不良反应。

1.3 监测指标 2组均于术前1 d(T1)、术毕即刻(T2)、术后1 d(T3)、术后5 d(T4)抽取肘静脉血检测，肝功能指标包括：谷氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)；肾功能指标包括：尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、尿酸(UA)、血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(Cys-C)、尿β2-微球蛋白(β2-MG)等。ALT和AST用干化学法进行检测, TBIL、DBIL采用氧化酶法检测，SCr检测采用Jaffet 反应速率法进行检测,BUN检测采用腺酶—谷氨酸脱氢酶法进行检测， UA、Cys-C及β2-MG均采用ELISA法进行检测,上述指标检测试剂盒均由上海德塞公司提供，采用日立7600生化分析仪进行检测。手术前后密切观察患者生命体征变化情况。

2 结 果

2.1 一般情况比较 2组患者均顺利完成手术，手术时间、转流时间、阻断时间等比较，差异无统计学意义(P>0.05)。表明2组间手术情况基本均衡一致。见表1。

表1 2组手术时间、转流时间、阻断时间比较

2.2 肝功能指标比较 动态观察2组均呈现相同的变化趋势：与T1时比较，ALT于T2～T4呈持续上升(P<0.05)，至T4时达最高值(P<0.05)；AST、TBIL水平于T2上升(P<0.05)，至T3达最高水平(P<0.05)，至T4又下降，但仍高于T1水平(P<0.05)；DBIL于T2上升(P<0.05)，至T3达最高水平(P<0.05)，至T4下降至T1时水平(P>0.05)。而2组间不同时点比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组不同时段肝功能指标比较

注：与T1比较，*P<0.05;与T2比较，#P<0.05；与T3比较，△P<0.05

2.3 肾功能指标比较 动态观察2组均呈现相同的变化趋势：与T1时比较，BUN于T2时无显著变化(P>0.05)，T3时达最高值(P<0.05)，T4时降至手术前水平(P>0.05)；SCr于T2时显著升高(P<0.05)，T3时达最高值(P<0.05)，T4时下降至T1水平(P>0.05)；UA、Cys-C于T2时显著上升并达峰值(P<0.05)，T3时显著下降，但仍高于T1时水平(P<0.05)，至T4时下降至T1水平(P>0.05)；β2-微球蛋白于T2时显著上升并达峰值(P<0.05)，T3、T4时均显著下降，至T1水平。2组间不同时点比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.4 不良反应 2组手术过程中均未发现与预充液相关的不良反应，患者均顺利完成手术。

表3 2组手术前后不同时段肾功能指标比较

注：与T1比较，*P<0.05;与T2比较，#P<0.05；与T3比较，△P<0.05

3 讨 论

目前关于老年患者CPB预充方案尚无统一标准，国内大多数医学中心都在预充液中加入一定比例的胶体以减少转流开始后血浆胶体渗透压的大幅度降低，菲克雪浓为国产明胶类代血浆，近年来广泛用于 CPB预充，取得了良好的效果，且未见明显不良反应发生。

万汶是德国费森尤斯卡比公司推出的新一代中分子羟乙基淀粉制剂(羟乙基淀粉130/0.4)，动物实验及临床试验表明，其既保留了老一代羟乙基淀粉的扩容效力，又显示出更好的药理特性和安全性[1，2]，被认为是目前最为理想的胶体液。万汶是目前应用于临床的分子量分布范围最窄的中分子淀粉，约130 kDa。与菲克雪浓相比，其分子量大，半衰期长，能够较长时间的扩容。再加上其较低的羟乙基化取代级，使得该淀粉溶液的体内分子量比较低。万汶不仅能提高血浆胶体渗透压，还能降低毛细血管的通透性，防止大分子蛋白渗漏到组织间隙，因此对于老年人的CPB管理更有应用价值。

关于万汶对肝功能的影响，国内外的报道均较少。Jacob等[3]研究发现，肝病患者接受万汶进行小容量复苏治疗，与输注白蛋白的患者比较，住院时间短。万汶扩容治疗可以减轻肝组织的氧分压及氧耗。万汶对肝脏的保护作用主要是因为其有较强的清除氧自由基的能力，使细胞损伤程度明显减轻。万汶能够达到很好的血容量扩张，并且能长时间维持血管内容量，稳定血流动力学，有助于改善血流动力学参数、微循环灌注、组织灌注、抑制中性粒细胞活化和调控全身炎性反应、清除组织代谢产物，进而改善缺血缺氧后造成的组织损伤。有文献报道认为万汶和菲克雪浓均可安全用于各类心脏手术[4]，但亦有文献报道认为2种胶体对 CPB心脏手术患者的肝功能存在亚临床损伤[5～7]。Boldt等[8]报道关于反复应用羟乙基淀粉130/0.4有可能导致严重的门脉高压、肝功能衰竭，估计可能与羟乙基淀粉130/0.4蓄积在肝脏Kupffer细胞和肝细胞溶酶体内有关。

本研究结果显示，万汶和菲克雪浓应用于老年人心脏手术中，2组间各项肝功能指标差别均无统计学意义(P>0.05)，术后肝功能指标均有不同程度的升高，表现为：ALT于术后5 d(T4)时明显升高；AST、TBIL于术毕均呈上升趋势，至术后1 d(T3)达最高水平，后呈下降趋势，但仍高于术前水平；DBIL于术毕呈上升趋势，至术后1 d(T3)达最高水平，后下降至术前水平。2组患者均呈现相同的变化趋势。考虑CPB本身也可能是肝功能改变的主要原因[9，10]，非生理状态的CPB平流灌注及其导致的不同程度的低血压，相对低流量灌注，氧自由基和儿茶酚胺的产生以及微栓的形成等，均可以导致短暂的亚临床肝功能损害[4，11]。本研究中万汶和菲克雪浓的用量相对较少，远低于最大许可剂量50 ml/kg，2组间各项肝功能指标差别均无统计学意义，说明万汶和菲克雪浓对肝功能的影响无明显差异。

万汶对肾功能的影响亦存在争论，有正面的研究结果证明，万汶对肾功能无损伤。静脉输注万汶以后，不会引起肾脏组织氧耗增加[12]。国内外研究表明，羟乙基淀粉 130/0.4对肾功能和凝血功能的影响较小，可安全用于临床[13～15]。贺永进等[16]研究发现，在应用万汶行急性高容量血液稀释时，肾脏较少产生毒性代谢产物，循环受影响较轻且改善较快，肾血流量能够较快恢复，可较快地改善肾脏的氧代谢情况，促进肾功能恢复。万汶输入体内后，短期内其分子量维持在高于肾阈值的水平[17]，可从血液中快速完全清除，从而保证了万汶应用的安全性。但是，仍有负面的研究结果证明万汶对肾功能有损害。Boldt等[8]报道，使用羟乙基淀粉130/0.4后，患者的血肌酐浓度升高。但对于正常外科手术的患者，应用胶体溶液扩容是否对肾功能有影响还没有明确的证据。

本结果显示，2组术后肾功能各指标均不同程度升高，BUN、SCr于术后1 d(T3)明显升高，于术后5 d(T4)降至术前水平；UA、Cys-C于术后即明显上升，至术后1 d(T3)时仍处于较高水平，于术后5 d(T4)时降至术前水平；β2-MG于术毕即显著上升，但于术后1 d(T3)即降至术前水平。2组患者均呈现相同的变化趋势。说明适量应用万汶和菲克雪浓作为老年人心脏手术CPB预充液均未造成明显肾功能损伤，且二者对老年人肾功能的影响无明显差异。

由于本研究所纳入的病例均为术前肝肾功能正常的老年人，各项指标的异常，除预充液成分的影响外，血液稀释效应及 CPB本身对患者生理状态的干扰均可能是其形成原因。

综上，本结果与绝大部分赞成羟乙基淀粉130/0.4对肝肾功能影响轻微的观点一致[14，15]，认为术前肝肾功能正常的老年人适量应用万汶作为CPB预充液对患者肝肾功能无明显影响。但由于各方面条件的限制，本研究围术期所涵盖的时间相对偏短，仍需大样本追踪更长时间跨度的调查以进一步验证本结论。

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066000 秦皇岛市第一医院麻醉科(张丽伟、吴振宇、戚小航、范承飞、王景梅)，心血管外科(赵卫东)

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.05.026

2013-12-25)