氯沙坦与卡托普利治疗原发性高血压疗效 及不良反应比较的Meta分析

王慧，杨波，石少波，周三凤，曹腾，王芳

荟萃分析

氯沙坦与卡托普利治疗原发性高血压疗效 及不良反应比较的Meta分析

王慧，杨波，石少波，周三凤，曹腾，王芳

目的系统评价氯沙坦与卡托普利治疗原发性高血压的有效性及不良反应的差异。方法计算机检索中国期刊全文数据库(1994年—2013年12月)、维普数据库(VIP)、万方数据库(1982年—2013年12月)及PUPMED(1995年—2013年12月)中关于氯沙坦、卡托普利治疗原发性高血压有效性及不良反应差异的随机对照试验(RCT)，同时对纳入的研究进行Jadad质量评分，对同质性结果采用RevMan 5.2软件进行Meta分析。结果共纳入15篇相关文献，其中13篇有效性分析结果表明，氯沙坦与卡托普利降压有效性差异无统计学意义(OR=1.15，95%CI 0.89～1.47，P=0.28)；14项不良反应分析结果表明，氯沙坦与卡托普利的不良反应差异有统计学意义(OR=0.33,95%CI 0.24～0.45，P<0.01)。结论氯沙坦在降压疗效上与卡托普利无明显差异，但不良反应少，较为安全。

卡托普利；氯沙坦；高血压，原发性；Meta分析

高血压定义为未使用降压药物的情况下诊室收缩压≥140 mm Hg和/或舒张压≥90 mm Hg[1]。作为临床中常见的心血管疾病， 有效地防治原发性高血压是一项重要的工作[2]。实践证明高血压是可以预防和控制的疾病，降低高血压患者的血压水平，可明显减少脑卒中及心血管事件，显著改善患者的生存质量，有效降低疾病负担，改善患者预后。目前临床上使用的抗高血压药物分类复杂，种类繁多，如何合理、有效、安全地使用抗高血压药物，使血压平稳达标，有效地减少心、脑、肾等重要靶器官的损害是目前急需解决的关键问题[3]。肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RAAS)抑制剂除了对血压稳定、钠水潴留等有系统保护作用外，其过度激活还对各种组织有直接损害作用[4]。RAAS 抑制剂主要包括血管紧张素转化酶(angiotensin-converting enzyme, ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂(angiotensin II receptor blockers, ARB)和肾素抑制剂等，是高血压治疗的一线药物[5]。为进一步探求前两类药物有效性及不良反应，笔者利用Cochrane系统评价方法对所纳入的随机对照试验(PCT)进行分析，比较氯沙坦和卡托普利的疗效及不良反应，期望为临床原发性高血压治疗提供更有力的依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库(VIP)、万方数据库及PUBMEB，检索1982年—2013年12月国内外公开发表的中英文文献，关键词为“氯沙坦”“卡托普利”“原发性高血压”“疗效”“不良反应”，英文关键词为“losartan”“captopril”“hypertension”“effect”“safety”。

1.2 文献筛选和资料提取 独立阅读所获文献题目和摘要，在排除明显不符合纳入标准的试验后，阅读可能符合纳入标准的试验全文，以确定是否符合纳入标准。所有数据通过标准表格独立提取，提取资料主要包括：(1)一般资料:题目、作者姓名、发表日期和文献来源；(2)研究特征：研究对象的一般情况、各组患者的基线可比性、干预措施；(3)测量指标：血压变化、不良反应事件。

1.3 入选标准与排除标准 入选标准：(1)氯沙坦与卡托普利治疗高血压疗效和不良反应比较的RCT；(2)>18周岁的成年原发性高血压患者；(3)药物疗效以量表的量化性质反映出来，且为计数资料；(4)研究一般资料齐全。排除标准：(1)未公开发表的文献；(2)未设对照组；(3)试验设计不严谨(如诊断及疗效判定标准不规范、样本资料交待不清或不全等)；(4)重复发表或数据不详的文献。

1.4 纳入文献方法学质量评价 采用Jadad法对各独立研究进行方法学质量评价，评分包含3项，即随机方法、盲法、失访情况。评分1～2分为低质量研究，3～5分为高质量研究。

1.5 疗效判断标准及结局标准 根据卫生部制定的《新药临床研究指导原则草案》[6]进行疗效判定。显效：舒张压(DBP)下降≥10 mm Hg，并达到正常范围，或虽未降至正常，但已下降≥20 mm Hg；有效：DBP下降<10 mm Hg，但已达到正常范围，或DBP较治疗前下降10～19 mm Hg，但未达到正常范围；无效：未达到上述有效标准。结局指标：总有效率=(显效例数+有效例数)/病例总数×100%。不良反应：服药后引起患者主观不适，包括咳嗽、低血压、低血钾、头昏、心慌、头痛等不适。

1.6 统计学方法 采用Rev Man 5.0软件进行统计，利用计数资料的Meta分析法进行分析，并以比值比(OR)为效应量，对多个研究结果进行合并，并计算95%可信区间(CI)。若纳入的各项研究间无异质性，即P≥0.1时，采用固定效应模型的方法进行结果合并，P<0.1时用随机效应模型进行分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果及基本资料 初检出相关文献80篇，经阅读标题及摘要后剔除明显不符合纳入标准的60篇，然后查找全文阅读和质量评价后，进一步剔除结果不符合的文献、非随机设计的文献和数据矛盾的文献，最终纳入15篇RCT。15篇文献的基本信息见表1。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 有效性评价： 13项研究[6，7，9～13，15～20]报道了有效例数，剔除袁宏伟等[13]研究以清除异质性，余12项研究间无异质性(P=0.34，I2=11%)，故采用固定效应模型分析，见图1。Meta分析结果显示，OR=1.15，95%CI 0.89～1.47，总效应检验Z=1.07，P=0.28，表明氯沙坦与卡托普利治疗高血压有效性无显著性差异。

图1 2组治疗高血压有效性的Meta分析森林图

偏倚分析：以比值比为横轴，比值比对数值为纵轴。其漏斗图对称，故所选的12篇文献所含的数据不存在明显的偏倚性，Meta分析结果可信。见图2。

图2 有效性偏倚分析漏斗图

2.2.2 不良反应评价： 13项研究[7，8，10～20]报道了不良反应发生情况，剔除李桂英等[17]、Roca Cusachs等[20]研究以消除异质性，余11项研究间无异质性(P=0.35，I2=10%)，采用固定效应模型分析，见图3。Meta分析结果显示，OR=0.33，95%CI 0.24～0.45，总效应检验Z=7.09，P<0.01，表明氯沙坦与卡托普利治疗高血压不良反应有显著性差异。

表1 纳入文献的基本资料比较

图3 2组治疗高血压不良反应的Meta分析森林图

偏倚分析：以比值比为横轴，比值比对数值为纵轴，其漏斗图对称，故所选的11篇文献所含的数据不存在明显的偏倚性，Meta分析结果可信。见图4。

图4 不良反应偏倚分析漏斗图

2.3 敏感性分析 比较固定效应模型与随机效应模型的Meta分析结果，最终结论一致。

3 讨 论

ARB类抗高血压药为血管紧张素II受体(AT1)拮抗剂，可选择性地与AT1结合，阻断血管紧张素II(AngII) 引起的收缩血管、促进醛固酮分泌的作用，从而降低高血压。 临床试验和循证证据研究表明，ARB类药物的降压作用持久，具有保护心、脑、肾和大血管等靶器官的作用，具有很好的临床优势[21]。氯沙坦是1994年上市，并应用于临床的非肽类AT1受体拮抗药，为新型抗高血压药物，其通过竞争性拮抗AT1，阻断AngII而发挥效应[22]。血管紧张素转化酶(ACE) 最初于1956年被发现。1981 年，首个血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)卡托普利经由美国食品和药品管理局批准使用。到目前为止，至少有 12 种 ACEI 类药物获准上市使用。ACE 也被称作羧基组织蛋白酶或肽基二肽酶 A，其作用为催化血管紧张素I(AngI) 转化为AngII，裂解缓激肽 C 末端二肽，从而调节 RAAS 和缓激肽系统。ACE 活性增高，打破AngII与舒血管物质缓激肽的平衡，使之成为血压升高的一个因素，而ACEI 类药物通过抑制 ACE活性恢复该平衡[23]。卡托普利对中老年人的高血压降压作用较好，临床试验证明老年高血压在治疗中宜与利尿剂、钙拮抗剂联合应用。原发性高血压的治疗目标是减少靶器官的损害，降低病死率和致残率，提高生活质量。卡托普利既可有效降压又可保护心脏等器官功能，故不失为一种理想的降压药物[24]。

Meta分析结果显示：氯沙坦在治疗高血压疗效方面与卡托普利无显著差异，在不良反应产生方面少于卡托普利。但Mallion等[25]双盲随机试验研究中发现氯沙坦在临床降压方面优于卡托普利。Roca Cusachs[20]等发现卡托普利组在治疗高血压时具有很高的不良反应发生率。氯沙坦与卡托普利在临床药理上都是对RAAS起作用，但作用部位不同。卡托普利主要作用于ACE，阻止 Ang II的生成，减少醛固酮的生成，起到降压作用，同时减少缓激肽的降解，扩张血管，也可以降压。然而由于缓激肽的降解减少，会引起咳嗽、水肿等不良反应，有些患者，特别是老年女性患者易发生。而氯沙坦为AT1拮抗剂，其阻断了血管紧张素II与受体结合，抑制醛固酮的生成，且对AT1的作用比AT2强2万～3万倍，对AT2几乎无作用，不会造成缓激肽在组织中积累。因此其降压作用和卡托普利相似，但不良反应较少。服用氯沙坦依从性高于卡托普利，就高血压药物使用长期性原则来说，推荐使用氯沙坦。

本文纳入15个研究，各研究间病例的纳入排除标准相似，基线可比。12个研究均为随机对照试验,但均未交代具体的随机方法,仅2个研究描述了对患者和医师的随机方法,但未提到盲法的实施,可能存在选择偏倚和实施偏倚。

综上所述，氯沙坦在降低血压方面与卡托普利无明显差异,干咳等不良反应发生率低于卡托普利。

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Meta-analysisoflosartanandcaptoprilintreatmentofessentialhypertension:comparingtheefficacyandadversereactions

WANGHui,YANGBo,SHIShaobo,ZHOUSanfeng,CAOTeng,WANGFang.

DepartmentofCardiology,RenminHospitalofWuhanUniversity,HubeiProvinceWuhan430060,China

ObjectiveTo systematic review effectiveness and adverse reactions of losartan and captopril treatment difference for essential hypertension.MethodsComputer retrieval Chinese Academic Journal (1994—2013 December), VIP database (VIP), Wanfang DATA (1982—2013 December) and PUBMED(1995—2013 December) randomized controlled trials (RCT)on losartan and captopril treatment of essential hypertension difference in efficacy and adverse reactions, while the quality of the included studies were conducted with Jadad score, the results of homogeneity using RevMan 5.2 Meta-analysis software.ResultsA total of 15 relevant literature were enrolled, 13 effectiveness analysis showed that losartan and captopril antihypertensive effectiveness revealed no significant difference (OR = 1.15, 95% CI 0.89-1.47,P=0.28); 14 items of undesirable reaction analysis showed that losartan and captopril's adverse reactions difference was statistically significant (OR=0.33,95% CI 0.24-0.45,P<0.01).ConclusionLosartan and captopril showed no differences of effect on blood pressure, but with fewer adverse reactions and more safer.

Captopril; Losartan;Hypertension，essential; Meta-analysis

湖北省自然科学基金(No.2011CDC157)

430060 武汉大学人民医院心血管内科

杨波，E-mail:yybb112@whu.edu.cn

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.05.025

2014-01-22)