原发性骨髓纤维化的治疗进展

谭栩，杨泽松，彭曦，李珍综述 陈建斌审校

综 述

原发性骨髓纤维化的治疗进展

谭栩，杨泽松，彭曦，李珍综述 陈建斌审校

骨髓纤维化，原发性；异基因造血干细胞移植；JAK2抑制剂

原发性骨髓纤维化(PMF)是一种不常见的造血干细胞克隆性增殖性疾病(MPN)，以骨髓纤维组织增生并髓外造血为特点，出现进行性贫血、脾脏肿大，伴有发热、乏力、盗汗、消瘦等全身症状。在MPN中生存期和生活质量都是最差的，中位生存期约5年，最终将进展为骨髓衰竭或转化为急性白血病。近年来低强度预处理的造血干细胞移植和靶向药物等已经用于PMF的治疗并初显疗效，现将PMF治疗进展作一综述。

1 PMF概述及临床表现

PMF属于BCR-ABL阴性的骨髓增殖性肿瘤。研究发现其发病原因可能是由于造血祖细胞的获得性突变所引起激酶信号途径失调、异常细胞因子表达和克隆性骨髓增殖。PMF以骨髓纤维组织增生并髓外造血为特点，以贫血与脾大为主要临床表现，多数发生在50～70岁。早期临床表现不典型，多数无症状。中期可出现乏力、消瘦或脾大所致的腹胀感。实验室检查中，多数患者就诊时有轻重不等的贫血，通常为正细胞正色素贫血，血涂片可见泪滴样及多染性红细胞，约70%出现幼粒、幼红细胞。骨髓穿刺呈“干抽”现象是骨髓纤维化的特征。骨髓活检可见到大量网状纤维组织，为本病的诊断依据。染色体检查可发现半数患者出现异常，但无pH染色体。总体预后差，中位生存年龄约5年，最终将进展为骨髓衰竭或转为急性白血病。

近期，经过国际协作组的研究，加强版的国际动态预后评分系统(DIPSS-plus)已经问世，此系统结合了核型、血小板计数和输血状态的预后信息，见表1。预后不良因素包括年龄>65岁、全身症状(诊断前1年体质量下降>10%、不明原因的发热、严重盗汗超过1个月)、Hb<100 g/L、PLT<100×109/L、WBC>25×109/L、外周血原始细胞≥0.010、输血依赖、不良核型[复杂核型、+8、-7/7q-、i(17q)、inv(3)、-5/5q-、12p-或11q23][1]。

表1 DIPSS-plus危险分组

2 原发性骨髓纤维化的治疗

目前PMF的治疗方法根据病情的严重程度来进行治疗。首先是常规药物治疗，其次就是放疗以及临床试验性药物治疗，最后是造血干细胞移植。根据预后分组选择治疗策略，有学者建议根据DIPSS-plus预后评分选择治疗方案。见图1[2]。

图1 原发性骨髓纤维化患者的治疗选择

2.1 常规药物治疗

2.1.1 改善贫血： Hb<100 g/L时开始治疗。常规药物包括糖皮质激素、雄激素、红细胞生成素和免疫调节剂，根据患者的年龄及耐受情况等选择合适药物。初治患者可联合糖类皮质激素与雄性激素进行治疗，至少3个月，如果疗效好，雄激素继续服用，但皮质激素用量需逐渐减量[3]。EPO适用于EPO<100 U/L的患者，对输血依赖的患者效果欠佳，用于中度以上的脾脏肿大患者可能会加重脾大。严重贫血的可输注红细胞，文献报道对于输血依赖的患者，多次输血需去铁治疗，可减少输血次数[4]。

免疫调节剂的作用主要有抗血管新生，下调TNF-α和IL-6，上调IL-2和TNF-α及增强T细胞和NK细胞增殖与活性。其中用于改善PMF患者的贫血、血小板减少等症状的较常见的药物就是沙利度胺，先从小剂量(50～100 mg/d)开始，缓慢增加用量。但大剂量沙利度胺(100～600 mg/d)会出现便秘、嗜睡、头痛、神经炎等不良反应,大部分患者难以耐受而退出治疗。为了避免这些不良反应，研究者采用小剂量沙利度胺(50 mg/d)和联合尼松治疗，此方法能够减少不良反应同时又缩短不良反应的时间[5]。雷那度胺是沙利度胺的衍生物，近年来有取代沙利度胺的趋势，不但对TNF-α的抑制作用加强，且不良反应明显减轻，能有效治疗伴有5q-细胞遗传学异常的PMF。沙利度胺的另一种衍生物pomalidomide，为第3代免疫调节剂，主要不良反应包括中性粒细胞减少和血栓形成，其神经毒性明显低于沙利度胺，骨髓抑制作用明显低于雷那度胺。近期Begna等[6]进行的II期临床试验表明小剂量(0.5 mg/d)对JAK2 V617F阳性患者的疗效明显优于阴性者。

2.1.2 减轻脾脏肿大 (1)化疗：欧洲白血病网建议的药物包括克拉曲滨(每日5 mg/m2，输注2 h，连用5 d，每月1个疗程，重复4～6个疗程)、马法兰(2.5 mg，每周3次)、白消安(2～4 mg/d)[7]。不可忽视的是，羟基脲自然是化疗的第一选择，其用量控制20～30 mg/kg,缩脾有效率约40%。但是使用羟基脲会出现贫血或红细胞形态异常、白细胞减少、血小板减少等不良反应。(2)放射治疗： 如果患者有以下症状之一可以选择放射治疗：严重的脾区疼痛、脾脏显著肿大、禁忌切脾、脊髓压迫症状、髓外纤维造血性肿瘤等症状。放射治疗的优点是有显著的缩脾效果，缺点是作用时间不持久，大约是3～6个月。(3)脾切除： 由于脾脏是髓外造血器官，切除脾脏后可能会引起肝脏快速增大，血小板急剧增加，所以该方法有一定的限定人群。该方法适用于：①如果巨脾出现明显的压迫症状后又持续出现脾梗死，从而造成持续性疼痛。②血小板急剧减少或者出现溶血症状是由于脾功能亢进导致的患者，在长期药物治疗无效可以采用这个方法。而对血小板偏高者，并且手术后容易发生静脉内血栓，此类患者一般被视为脾切除手术禁忌证。脾脏肿大是拟行造血肝细胞移植患者的不良预后因素，因此有学者建议脾脏显著增大的患者移植前应先行脾切除。

2.2 异基因造血干细胞移植 目前，惟一可能治愈PMF的治疗手段就是异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)[8]，但是其风险大，有较高的术后并发症发生率(慢性移植物抗宿主病、感染等)和病死率[9～11]，且目前还没有确凿的证据证实allo-HSCT与生存期延长相关。一项对289例PMF患者的大型回顾性分析结果提示，1年间非血缘供受者间的allo-HSCT病死率达27%～43%[10]。所以对患者根据危险因素分组，选择治疗方案具有重要的意义。Cervantes等[12]和Dingle等[13]都提出了依据患者年龄和预后危险度选择治疗方案的原则，均认为对于高危患者，应行allo-HSCT。中危-2组患者由于生存期小于3年，故allo-HSCT仍为一线治疗方案。低危组患者生存期长可暂予以对症支持治疗。

根据研究表明，能否治愈的一项重要因素就是年龄，清髓性allo-HSCT的5年生存率，年龄>45岁患者仅14%，而45岁以下患者为62%[14]。但PMF患者年龄大多在50～60岁以上，清髓性allo-HSCT死亡风险高。研究发现清髓性和非清髓性allo-HSCT疗效相当，因此部分清髓到非清髓的各种减低剂量预处理(reduced intensity conditioning，RIC)方案得以推出，且已在因年龄过高或有合并症而无法接受清髓性SCT的PMF患者中成功应用。一项RIC回顾性研究中，21例平均年龄54岁、中/高危患者，用不同的RIC方案进行预处理，并接受了来自亲缘供者的allo-HSCT，第1年非因疾病复发病死率(non-relapse mortality，NRM)为10%，2．5年总生存率为85%[15]。最近的一项RIC前瞻性研究，参与该研究的103例患者(平均年龄为55岁)以低剂量白消安/氟达拉滨预处理，1年内非复发病死率为16%，32%的患者经历了慢性移植物抗宿主疾病，3年总生存率为70%，3年内总复发率为22%[16]。可见RIC可减低移植相关病死率，改善allo-HSCT患者的预后。近年来，从国际血液和骨髓移植研究中心的数据显示，进行allo-HSCT的数量逐渐增多，考虑与降低预处理方案强度，使老年MF患者及合并高风险疾病的患者有机会行allo-HSCT有关[17，18]。另外，JAK2抑制剂的使用可改善MF患者的生存质量，也可能增加了可进行allo-HSCT的患者人数。

移植的时机对疗效同样重要。临床实践中，让患者做干细胞移植是推后的治疗手段。但如果患者有不良的细胞遗传学(尤其是17号染色体)异常和/或疾病进展的临床表现(比如原始细胞增多，严重血小板减少)，或转为急性白血病，预示生存期<1年[19]，则迫切的需要干细胞移植不能拖延。有研究表明在纤维化阶段进行allo-HSCT的成功率为50%～80%，但发生白血病转化后移植成功率降为25%～40%[20]。因此PMF患者应尽早进行危险度评估，预后评分差及高龄患者早期进行适宜方案的干细胞移植对改善纤维化程度、降低移植相关病死率及延长生存时间十分关键。

2.3 靶向药物治疗 目前的药物性治疗基本上为姑息性治疗，不能改变PMF的进展，更不能达到完全治愈PMF，所以研究者尝试利用各种新药，采用临床试验的方法来测试药物的可行性，其中JAK2抑制剂是比较成功的代表。JAK2 V617F突变发生在约50%的PMF患者。常用的JAK2抑制剂分特异性(I类)和非特异性(II类)2种。一些已在中高危PMF患者中开始使用。

2.3.1 INCB018424(ruxolitinib)： 是一个高选择性、口服生物利用度高的IAK1和JAK2抑制剂，2011年Incyte公司公布了ruxolitinib治疗MF患者(包括原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症性和原发性血小板增多症后骨髓纤维化患者)的COMEORT-I及COMEORT-II的研究成果显示[21，22]， 528例患者参与了该药的安全性和有效性评价研究。研究分为3组：ruxolitinib组、安慰剂组(糖丸)和目前最佳疗法(化疗药物羟基脲或糖皮质激素)组。与安慰剂组和目前最佳疗法组相比，ruxolitinib组50%以上患者肿大的脾脏至少缩小了35%。同样，与安慰剂组相比，接受ruxolitinib治疗的大部分患者观察到的骨髓纤维化相关症状(包括腹部不适、盗汗、瘙痒、肌肉和骨骼疼痛)减轻50%以上。治疗组报告的最严重的不良反应包括血小板水平低(血小板减少症)、贫血、乏力、腹泻、气短(呼吸困难)、头痛、头晕和恶心。JAK抑制剂临床发展是非常乐观的，并且最佳的治疗时机、剂量和治疗时间会将变得更加确切。

2.3.2 TG101348： 对JAK2选择性强于JAK1，一个I/II期多中心临床试验[23]对59例MF患者的临床疗效及安全性进行了研究，最大耐受剂量为680 mg/d，28 d为1个疗程，不良反应为可逆的和无症状的血清淀粉酶升高，胃肠道反应较大，约70%的患者出现恶心呕吐，贫血、血小板减少、中性粒细胞减少的发生率分别为35%、24%和10%。但在患者用满6个疗程时，已有近60%的患者脾脏缩小大于50%，且大部分合并高白细胞及高血小板的患者血细胞计数恢复正常。TG101348可以明显减低JAK2 V617F突变的基因负荷，40%的患者突变基因负荷减少大于50%，TG101348也减少血液中炎性因子的含量，50%以上患者的夜间盗汗、疲劳、皮肤瘙痒及咳嗽症状迅速好转。

2.3.3 CEP-701(Lestaurtinib)： CEP-701是口服的JAK2及FLT3抑制剂， II期临床试验选取22例JAK2 V617F阳性的PMF患者，剂量为80 mg，每天2次。其中6例(27%)临床症状明显缓解,中位起效时间为3个月，疗效维持时间14个月以上。但是，8例(36.4%)出现3/4级不良反应，6例(27.3%)需要降低剂量，主要不良反应是骨髓抑制和胃肠道反应。胃肠道毒性显著，腹泻、恶心、呕吐发生率分别为72%、50%和27%。在减少炎性细胞因子水平和JAK2 V617F突变的基因负荷没有明显疗效[24]。

2.3.4 CYT-387： 在完成了对36例PMF患者I/II期临床试验后结果显示[25]，贫血症状改善应答率为63%(IMG-MRT标准)，5例患者脱离输血，37%的患者脾脏体积减小至少50%以上。提示CYT-387在改善贫血的方面疗效佳。不良反应方面，未见4级非血液学不良反应，3级非血液学不良反应包括转氨酶升高2例，碱性磷酸酶升高2例，头痛2例，脂肪酶升高l例，QTc延长1例，13例(36.1%)出现自限性的首剂效应包括头昏目眩和低血压，8例(22.2%)出现3/4级血小板减少，1例突然出现3级贫血。

2.4 中医治疗 本病属难治性血液系统疾病，病因未明确，中医中药治疗鲜见，在现有的文献报道中，以活血化瘀解毒法治疗居多。蔡寅宵等[26]报道用清热解毒、活血化瘀、软坚散结法治疗12例IMF结果好转者1例，进步者8例，无效者2例，治疗后临床症状消失2例，临床症状明显改善7例，改善不明显3例，提示活血化瘀法治疗IMF有一定疗效。

3 总结与展望

PMF发生的原因至今还没有非常明确，可见这种病是非常复杂的，它是基于多种基因以及染色体的改变而导致的[27，28]。减低预处理剂量的非清髓allo-HSCT，已使部分患者获得缓解，但仍有大部分患者因各种原因不适用于此方法。但如果只是靠药物来维持，从而达到控制病情是不可能的；目前研究者已经开始着手使用一些药物联合应用，一些靶向IAK2V617F突变的新药已经进入或完成临床试验，明显改善患者的生活质量。JAK2抑制剂对PMF患者的疗效是明确的，但是PMF患者的突变基因不仅如此，还包括MPL、CBL等，因此仍有局限性[29，30]。临床疗效及药物不良反应的最佳比例很关键。希望不久的将来能达到逆转PMF进程的目的，使得恢复骨髓的基本造血功能成为可能。随着医学的进步和发展，PMF发生的分子机制将会被详细地阐明。此外，根据不同地域人的身体素质，或许适合于西方国家患者的药物及剂量不一定适合于我国患者，所以还需要进一步的实验室及临床试验验证。

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