脂质肾毒性研究进展

王 芸，宋光耀，刘颐轩，臧莎莎(综述)，马博清※(审校)

(1.河北医科大学 河北省人民医院内分泌科，石家庄 050051； 2.河北医科大学内科学教研室 河北省人民医院内分泌科，石家庄 050017)

脂代谢紊乱与慢性肾脏疾病之间的关系非常密切，肾脏的脂质沉积与肾毒性可以导致肾功能障碍。1858年，Virchow[1]首次提出脂代谢与肾脏疾病之间的关系，认为布赖特病部分是由于肾脏上皮细胞脂酸合成增多造成的。1982年，Moorhead等[2]首次提出“脂质肾毒性”，指出血脂异常可能促进肾脏疾病的进展。之后，一些学者推断脂质可以导致肾小球系膜增殖，小管上皮细胞损伤，从而促进肾脏疾病的进展[3]。很多动物模型肾脏的不正常脂质含量已经被药理学或基因手段成功的得到了控制，但不同种类动物模型间存在先天的不同，考虑到这一理论在人类体内肾脏的可适用性，这一研究领域仍充满挑战。该文就脂质肾毒性的研究进展予以综述。

1 脂毒性简介

脂质是一切细胞存活的基本组成成分。大多数细胞具有复杂的结构来调节脂质的进入、合成、储存、利用与输出。一些真核细胞具有特殊的脂质处理功能，如脂细胞储存、处理过多的胞内脂滴包括原始的三酰甘油类。小脂滴在大多数其他类型细胞存在，逐渐被认为具有除了脂肪沉积外的重要功能[4]。脂质堆积在细胞，而细胞没有装备处理大分子脂质的工具，将导致细胞损伤与功能障碍。过多的脂质是细胞损伤的结果还是原因仍未明确，但是很多证据表明，至少在一些组织和细胞类型，脂质超负荷本质上是有害的，这个过程叫做脂毒性[5-6]。

2 脂质与肾脏生理学

正常情况下人类肾脏的总脂质含量占人体湿重的3%。血非脂化脂肪酸(free fatty acids，FFA)大多数携带白蛋白，未结合FFA仅有少数(不到0.01%)携带白蛋白。组织摄取循环FFA包括从白蛋白中解离，由特异的膜蛋白[如FA异位酶(CD36)、FA结合蛋白]介导。除此之外，肾近端小管从滤液通过受体介导的白蛋白细胞吞噬现象重吸收白蛋白结合FFA。关于实际的正常白蛋白滤过量与它在近端小管细胞被破坏而通过胞吞转运作用完整回到循环中这一现象仍存在争议[7]。脂质在肾脏是否从非脂质底物合成尚不明确，目前对于肾脏的脂质输出研究也较少。Krzystanek等[8]报道，载脂蛋白B对于小鼠肾脏脂质输出很重要。可以想象，脂质输出可以保护肾脏在FFA超负荷时不受过多脂质堆积的影响。理论上也可以推测近端小管从原始尿液重吸收重要的亲脂化合物(如维生素)，并通过脂蛋白输出将它们运送至循环中。

3 脂质与肾脏病理生理学

3.1脂质在慢性肾脏疾病发生、发展中的作用 各种原因引起的尿蛋白丢失将导致肝脏合成脂蛋白增加，循环中的脂肪酸增加又可以进一步加速或者恶化肾小球与肾小管疾病。经过一系列反应之后，导致蛋白尿的因素将与脂质诱导的肾损害共存，或被其替代。肾小球基膜通透性增加导致的持续蛋白尿，刺激肝脏过度合成脂蛋白，因此形成了脂质导致肾损害的恶性循环。在伴有肾脏病变的患者中，高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)与低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)被氧化修饰，形成小的脂蛋白类，使氧化型LDL的合成增多[9]。循环中的LDL与肾小球基膜的葡萄糖胺聚糖结合，使通透性增强，源自于巨噬细胞、血管平滑肌细胞与系膜细胞的泡沫细胞吞噬修饰的与未修饰的LDL[10]，这些细胞在脂质导致的血管与肾脏损伤中发挥着非常重要的作用。

3.2肾脏脂质堆积 目前有很多动物数据显示，肾脏功能异常与肾脂质堆积之间的联系，包括代谢疾病模型(肥胖、代谢综合征和糖尿病)、慢性肾脏疾病、各种病因以及年龄在内导致的急性肾损伤[11-12]。行5/6肾切除术的慢性肾功能不全大鼠其剩余肾脏出现了脂质堆积，这是由于上调了氧化型脂类与脂蛋白受体，激活了脂酸合成，抑制了脂酸氧化途径[13]。肾小球与肾小管(尤其是近端小管)可能是最易发生脂质堆积的部位，但是不同动物模型之间过多脂质的定位不同。

3.3血脂异常与慢性肾脏疾病进展 高三酰甘油血症被认为是蛋白尿与慢性肾脏疾病的独立危险因素，研究表明，高三酯甘油血症LDL胆固醇水平增加，HDL胆固醇水平减少均与慢性肾脏疾病进展相关[14]。血脂异常可以通过产生严重的脂代谢紊乱直接损伤肾脏，也可以间接通过系统炎症与氧化应激、血管损伤、改变激素类和其他信号分子而损伤肾脏。除了减少HDL胆固醇与载脂蛋白A1的水平，慢性肾脏疾病还可以使HDL相关酶(包括血清对氧磷酶/芳基酯酶1、谷胱甘肽过氧化酶1、卵磷脂-胆固醇乙酰基转移酶)清除，结果使HDL由抗氧化、抗炎症变为促氧化促炎性因子[15]。血清脂蛋白A与载脂蛋白A也升高。这种脂质谱与糖尿病患者的致动脉粥样硬化血脂异常相似，有时在肾小球滤过率未降低的早期原发型肾脏疾病阶段也会出现这种异常。

4 脂质诱导肾损伤机制

4.1氧化应激的作用 尽管脂质诱导肾脏损害的最初事件尚未明确，但氧化应激被认为尤其重要。高脂血症的大鼠单核细胞产生活性氧类(reactive oxygen species，ROS)，与内皮依赖的血管舒张功能受损、血清氧化型LDL水平增高密切相关[16]。高脂血症促进慢性肾脏疾病的全身性氧化应激的机制尚未明确，然而血清HDL胆固醇是重要的抗氧化剂，慢性肾脏疾病患者血清HDL胆固醇水平降低。ROS的重要来源为肾脏还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶蛋白家族(nonphagocytic cell oxidase,NOX)，包括7个成员，其中NOX1、NOX2、NOX4与NOX5均参与了肾脏疾病肾皮质的氧化应激[17]。白细胞来源的酶髓过氧化物酶与黄嘌呤氧化还原酶类在肾脏疾病的终末阶段可能通过产生活性氧化与氯化物参与氧化应激途径，然后损害重要的生物分子。髓过氧化物酶在ROS出现的情况下通过作用于一氧化氮合酶损害一氧化氮活性，导致心血管与肾脏的功能异常[18]。

4.2内质网应激的效应 棕榈酸通过增加肌醇酶1水平与激活c-Jun氨基端激酶途径也产生内质网应激[19]。在培养的细胞与动物中，内质网应激导致激活c-Jun氨基端激酶与IκB激酶β/核因子κB途径，促进炎症效应。内质网应激反过来导致内生固醇反应机制的异常调节，并激活氧化应激途径[20]。

4.3炎症应激的效应 氧化与内质网应激激活了核因子κB途径，且这种激活与肾小球肾炎的炎症事件、慢性肾脏疾病的进展相关。并且，脂质可以作为炎症的介导者。LDL、极低密度脂蛋白与中间密度脂蛋白提高了系膜细胞炎性因子的分泌，如白细胞介素6、血小板衍生生长因子1、转化生长因子β。由于HDL下调血管细胞黏附分子1与内皮表面的E选择素，并抑制核因子κB活性，降低HDL水平将增加炎性反应[21]。这些数据强烈支持促炎因子在高脂血症诱导的肾小球损伤中的病理生理机制。炎症也增加中膜与内膜的钙化，另外，炎症改变HDL结构，消除其抗炎特性。HDL水平在炎症个体尚未发生肾衰竭时已经下降，而且血清淀粉样蛋白A取代了载脂蛋白A1，而后者构成HDL蛋白含量的50%[22]。

4.4其他效应 系膜细胞可以结合氧化型LDL，结合后通过许多下游效应导致系膜细胞增殖增加。LDL也刺激细胞外基质蛋白的表达，包括纤维连接蛋白。除此之外，由高脂血症来源的小球巨噬细胞显示表达转化生长因子β mRNA增加。这种表达增加反过来促进小球基质扩张。无论是系膜细胞增殖还是小球基质扩张均先发生于肾小球肾炎。

5 减缓脂质诱导肾损伤的方法

5.1抑制素的改善脂代谢作用 很多学者报道了抑制素在改善血脂异常与动脉粥样硬化中的作用。Girardi等[23]报道，抑制素罗舒伐他汀可明显改善一氧化氮缺失型大鼠的脂代谢异常与肾功能及病理形态。一项正在进行的14个国家9000例慢性肾脏疾病但无已知慢性心脏疾病患者的研究显示，抑制素治疗可以对心脏及肾脏起保护作用[24]。

5.2抑制素的其他作用 抑制素可以上调内皮一氧化氮合酶的表达，并延长一氧化氮合酶mRNA的半衰期。一氧化氮合酶的这种改变可以通过抑制rho鸟苷二磷酸溶解抑制剂的表达而减少高血压导致的肾小球损伤[3]。有研究显示，抑制素可以降低肿瘤坏死因子、单核细胞趋化蛋白1、转化生长因子β、白细胞介素6与核因子κB水平[21]。抑制素还可以抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶，抑制甲羟戊酸的合成，从而抑制p21-rac1的激活，而后者参与NOX1的激活，此过程减少了ROS的产生。

5.3炎症应激下的抑制素抵抗 抑制素在治疗浓度不能阻止炎症应激情况下胆固醇在HepG2细胞与人类肾脏系膜细胞的合成，这可能是由于机体面对炎症应激时，产生了抑制素抵抗，从而出现了对抑制素的不同反应。

5.4其他可以减少肾损害的降脂药 高血压、肥胖、高脂血症与胰岛素抵抗通常与慢性肾脏疾病的发生是并行的。适度的体力活动、合理饮食、减轻体质量是很好的治疗方法。过氧化物酶体增殖活化物受体(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)α激动剂(非诺贝特)与PPAR-γ激动剂(噻唑啉二酮类)可能在减缓肾小球硬化与小管间质纤维化的进程中起作用[3]。最近发现一种具有双重效应的PPAR-α/γ激动剂(替格列扎)可以明显改善肥胖休克大鼠的代谢异常，保护肾小球与间质损伤[25]。

6 小 结

血脂异常通过氧化及内质网应激与炎症促进慢性肾脏疾病的进展，炎症也具有改变脂质构成与导致抑制素抵抗的效应。因此炎症应激的患者不能将循环中的胆固醇作为预测心血管与肾脏疾病的可靠因子。对于患有肾脏疾病的患者，临床医师除了要注意血浆胆固醇水平或高胆固醇血症，还应将注意力集中在炎性因子对胆固醇的影响。尽管这一领域需要大量随机与前瞻性的试验,但考虑到抑制素在抗炎与改善脂质水平方面的有益作用，可以使用抑制素治疗血脂异常以减缓肾脏疾病的进展。另外，PPAR-α、PPAR-γ、PPAR-α/γ激动剂在保护肾脏方面也发挥着积极的作用。对脂质诱导肾脏与血管损害发病机制仍需进一步研究，以助于寻求更可靠的治疗手段。

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