Wnt信号通路在肺癌治疗方面的研究进展

党云苗，孙 杰

（广东医学院附属医院呼吸内科，广东湛江524001）

Wnt信号通路在肺癌治疗方面的研究进展

党云苗，孙 杰

（广东医学院附属医院呼吸内科，广东湛江524001）

肺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着人类生命健康，其发病的分子机制尚未完全明确，目前已证实Wnt通路的异常活化参与肺癌的发生过程。本文就Wnt信号在肺癌发生中的作用，Wnt信号显示其恶性潜能所用到的分子机制，以及在Wnt信号通路中能作为药物研发和肺癌治疗靶点的各种节点作一综述。

肺癌；Wnt信号通路；治疗

据世界卫生组织统计资料，肺癌已成为世界范围内导致癌症死亡最主要的原因。肺癌细胞恶性程度较高，具有高侵袭，高转移等复杂的生物学特性。人体肺脏特殊的解剖学结构—有双重血液供应，导致肿瘤细胞容易沿着丰富的血管网络系统发生肺内和肺外转移；据肿瘤干细胞学说，传统的肺癌治疗方法（手术，化疗，放疗）不能完全地杀灭肿瘤干细胞，即使只有极少一部分肿瘤干细胞存活也能起到“种子”作用［1］；从肺癌的自然过程来看，表明肺癌细胞向远隔器官转移的机制允许癌细胞从原发部位播散后不久就有浸润多器官并克隆生长的能力［2］。以上三点都是造成肺癌治疗后高复发率的重要原因。人们对于肺癌治疗的认识在分子基因水平上已经取得很大的进展，但肺癌患者的预后并没有因此而得到实质性的改善。目前，手术，化放疗仍是肺癌最常见且相对有效的治疗手段，其成熟度已经发展到一个相对的平台期［3］，因此肺癌新的治疗方法急需问世。

随着医疗技术的改进和对肺癌研究的不断深入，新近发展起来的肺癌治疗方法包括：介入治疗，病毒治疗，抗血管生成治疗，主被动免疫疗法，基因治疗，放射性粒子植入治疗，中医药治疗等［4～8］。其中将功能基因通过分子生物工程转染异常细胞而纠正致病基因的表达最终达到治疗目的［4］，微创胸外科手术治疗，利用相应的单克隆抗体与异常表达的癌基因产物结合而阻断信号通路最终阻滞癌症进展的免疫抗体疗［7］，放射性粒子植入治疗［8］等都是近来肺癌治疗研究的热点。细胞信号通路对肺癌的发生发展中也起着至关重要的作用［9］。本篇综述以Wnt信号通路为切入点概括在肺癌治疗方面的取得的进展。

1 Wnt信号通路

Wnt信号通路调节细胞的增殖，分化，转移，极性，粘附，参与很多发育过程，如胚胎发育，组织完整性，体轴模式，机体干细胞维持等。但在正常成熟的细胞中没有Wnt信号，Wnt信号通路处于关闭状态。当Wnt信号通路发生异常激活就会导致各种疾病如癌症的发生。

Wnt信号网是复杂的，包括19种Wnt配体（是一大家族疏水的分泌型糖蛋白），10种FZD受体（分布于各种不同类型的细胞上），3个途径（Wnt／β－catenin、Wnt／Ca2＋、Wnt／pcp）。近来有越来越多的证据表明，Wnt配体与FZD受体结合后Wnt通路的3个途径中哪个通路被选择性激活是通过受体介导的胞吞作用、辅因子的参与、特异的L－R复合物的形成来调节［10］。

细胞分泌的Wnt蛋白与FZD跨膜受体、细胞蛋白Dsh结合形成复合物为Wnt信号通路活化的重要起始步骤。经典Wnt／β－catenin途径，Wnt／FZD／Dsh复合物通过抑制GSK－3β的活性阻止其对β－catenin的磷酸化和β－catenin被进一步的泛素化降解，而使β－catenin在胞质内聚积继而转位入核，与TCF－LEF结合最终促进靶基因c－myc，cyclinD1，TN－c，MMP，ITF－2，C－jun，fra－1，survivin，cox－2等的转录；Wnt／Ca2＋途径，Wnt／FZD／Dsh复合物还可以通过增加细胞内Ca2＋浓度，激活Ca2＋介导的信号成分如钙调蛋白依赖的激酶、T细胞核因、CAMK、PKC等，该途径可拮抗经典的Wnt／β－catenin途径；Wnt／pcp途径，Wnt／FZD／Dsh复合物还能通过Vangl、Prickle、Celsr激活Rho GTPases Rac、Cdc42、RhoA，调节细胞骨架结构，运动和基因转录。

2 Wnt信号通路与肺癌

肺癌中Wnt信号通路异常激活是已被证明了的，由sFRP1、WIF－1等的沉默［11，12］或较少见的APC、β－catenin等突变［13，14］介导。且暴露于吸烟的危险因素下能激活人支气管上皮细胞的Wnt通路从而诱导肿瘤样表型［15］。在肺腺癌中已经观察到高度活化的经典Wnt通路。Wnt／β－catenin信号通路是一已知的致瘤通路，其在胃肠癌，皮肤癌等癌症中起明确的作用，但研究发现在成年鼠支气管上皮细胞中只激活Wnt／β－catenin信号，其本身并不促使肿瘤发生。最近也有研究表明在细支气管上皮细胞中仅是Wnt／β－catenin信号激活并不导致肺癌变的发生，但是若合并KRAS突变基因的表达就能导致侵袭力更强的肺肿瘤表型，比仅是KRAS基因突变所致的肺肿瘤侵袭力更强［16］。KRAS基因突变与Wnt／β－catenin信号激活共同作用没有引起上皮细胞向间充质细胞转化，但可引起肺癌加速进展；另有研究证明，与原代肺癌细胞系相比，在高转移肺癌模型中，cyclinD1表达上调，同时Wnt／β－catenin通路中的相关蛋白β－catenin TCF／LEF蛋白的表达显著增加，从而得出结论：cyclinD1与肺癌的侵袭转移密切相关，Wnt／β－catenin信号通路可能有促进cyclinD1表达的作用［17］。还有研究发现敲除βcatenin后不仅抑制了肺腺癌A549细胞的Wnt／β－catenin信号转导通路，而且能抑制肺癌细胞的增殖、克隆形成及侵袭转移能力［18］。以上均说明Wnt／β－catenin激活可能是肺癌发生的促进因素。

有越来越多的证据表明干细胞可能是导致肿瘤发生的突变细胞的来源。肿瘤干细胞理论认为：肿瘤是一种干细胞疾病，肿瘤干细胞是存于肿瘤组织中的一小部分具有自我更新，多向分化等一系列干细胞特性的细胞群体，从而成为形成不同分化程度的肿瘤和肿瘤不断生长、转移、耐药、复发的根源。大量的研究表明，Wnt信号通路在调控干细胞的行为、维持肿瘤干细胞的数量和肿瘤干细胞的干性方面起着重要的作用。已在人胚胎干细胞［18］、肠道干细胞［19］、神经干细胞［20］、皮肤干细胞［21］、造血干细胞［22］内观察到Wnt信号通路具有维持干细胞自我更新，抑制干细胞分化的作用。另有研究表明当Wnt信号通路被激活后，肿瘤细胞在无血清培养基中形成肿瘤球的能力增加［23］，其增殖能力有不同程度的增加，抗凋亡能力也有所增加。尽管在实质性肿瘤的发生中干细胞所起的作用仍不是很清楚，但Wnt信号通路在决定恶性肿瘤干细胞的命运和自我更新的潜能方面所起的作用表明其在恶性肿瘤的发生过程中很关键。因此以Wnt信号通路为靶点破坏肿瘤干细胞的干性进而消灭肿瘤干细胞不失为一种有潜力的治疗肺癌的策略，寻找抑制Wnt信号传导的靶向药物是治疗肺癌的有效途径。

3 有关Wnt配体方面的研究

有研究已证实肺癌细胞中有各种Wnt配体过表达现象，从而激活Wnt信号通路。在对Wnt配体研究过程中发现，果蝇的Porc基因编码在进化上较保守的内质网膜蛋白，参与Wnt家族蛋白的翻译后过程。PPN／MG61（果蝇Porc基因的人类类似物）在人类癌细胞系中过表达，但在正常细胞中没有过表达现象。PPN／MG61可能是人类肺癌的一重要标记物，与相应的正常肺组织样本相比，PPN／MG61在原发肺癌组织样本中过表达。当用SiRNA敲除肺癌细胞的PPN／MG61 mRNA后，观察到凋亡诱导的发生和Wnt信号通路活性降低［24］。PPN／MG61对Wnt配体的翻译后修饰对于Wnt信号通路功能极为重要，如果能通过调节PPN／MG61来影响Wnt蛋白的翻译后修饰，在阻断Wnt信号激活方面，可能是一个很有潜力的靶点。

在过量表达Wnt1的头颈癌中使用Wnt1单克隆抗体去除Wnt1的作用后能显著抑制Wnt信号。Wnt1在非小细胞肺癌（NSCLC）中也过表达［9］，使用Wnt1单克隆抗体去除Wnt1的作用后能诱导肺癌细胞凋亡。

综上所述，去除Wnt配体的作用最终阻断Wnt信号通路应该可以作为一个不错的肺癌治疗策略。

4 Wnt拮抗剂方面的研究

在肺癌中Wnt信号通路的激活已被证明，其激活很少是由于APC，β－catenin突变引起，主要是通过Wnt／β－catenin／Tcf通路的拮抗剂基因启动子区高甲基化而沉默来介导的，包括sFRP1、WIF1、APC、RUNX等。由于启动子区甲基化而引起的Wnt转导通路拮抗剂的基因沉默在肺腺癌早期就有发生，并随着向恶性进展而积累，启动子区发生甲基化的基因数目增加，某一基因启动子区发生甲基化的频率也在增加。

在结肠癌的研究中发现即使Wnt信号通路的下游组分存在变异，恢复表达sFRP1后仍能降低Wnt信号通路的活性。在乳腺癌的研究中有概括，在人类肿瘤中sFRP1启动子区异常甲基化是一致癌性改变之一，用sFRP1在配体－受体（L－R）水平上阻断Wnt信号可能是一种普遍适用且有效的治疗方法。有研究发现在非小细胞肺癌（NSCLC）中sFRP1基因因高甲基化而沉默［25］。

WIF－1基因启动子区G／C含量高达63.5%，富含CpG岛，目前已知CpG岛的超甲基化是多种抑癌基因表达缺失的主要原因。在肺癌细胞和组织中发现WIF－1基因因启动子区高度甲基化而沉默［26］。

大量研究表明，APC表达的减少与肿瘤发生直接相关［27］。Grote等［28］在71%的NSCLC和38%的SCLC患者中检出APC基因的甲基化。而APC基因高甲基化可使APC基因失活，不表达或低表达APC蛋白，从而导致肺癌的发生。在结肠癌的研究中证实，遗传的或散发的APC基因突变导致CRC的进展，恢复APC的功能抑制结肠癌细胞的增殖转移。

RUNX3，是一TGF－β信号通路的下游靶点，能阻滞β－catenin于细胞核阻止其活化为转录激活物，是Wnt信号通路的一负性调节蛋白。有研究发现在肺腺癌中存在RUNX基因启动子区甲基化而沉默。

在癌变过程中，基因改变是不可逆的，而表观遗传学的改变是可逆的，使之向正常逆转尤其是在癌变早期，对于肿瘤的防治很重要［26，29］。综合以上，我们可以设想是否能够通过去甲基化的方式恢复Wnt信号通路相关拮抗剂的表达，从而达到治疗肺癌的目的。近来有研究表明姜黄素是一有效的去甲基化工具。证实在姜黄素诱导WIF－1基因启动子区去甲基化后WIF－1的表达得到恢复。所以去甲基化工具如姜黄素、甲基化转移酶抑制剂等可能是一很有潜力的治疗肺癌的工具。

5 Wnt／pcp途径方面的研究

有研究发现在肺鳞癌（scc）样本中，表现出经典Wnt／β－catenin途径抑制，Wnt／pcp途径选择性上调。据统计，大多数scc样本表现出Wnt／pcp活性，只有一小部分scc样本没有Wnt／pcp活性［30］。已证实FZD7和FZD10通过非经典Wnt通路调节胃癌、结肠癌、滑膜软骨瘤的转移［31，32］。Wnt／pcp被认为是细胞运动的主要介导因子。事实上，Wnt／pcp途径能激活许多细胞骨架调节因子，包括Rho家族GTPases和Rho激酶。Wnt1和Wnt3a都能激活RhoA，非经典Wnt／pcp途径代表配体Wnt5a通过激活RhoB促进黑素瘤的转移。另外，Rho激酶抑制剂已被证明能阻断Wnt3a的作用。Vangl1是Wnt／pcp信号途径的重要成分之一，并在肺鳞癌中过表达。有研究发现当Vangl1的表达被抑制后，小鼠胃肿瘤的体积大小和转移潜能均受到抑制［33］。Wnt／pcp在微环境的诱导下有调节细胞粘附和转移的作用，因此在调节肿瘤侵袭转移方面Wnt／pcp可能作为一个关键因子。

经典Wnt／β－catenin途径在肿瘤发生中的作用研究得已很成熟，但非经典Wnt／pcp途径在肿瘤发生中所起作用的研究很少。今年来有越来越多的证据表明在肿瘤发生中非依赖β－catenin途径的存在，其也被证明在肿瘤生物学中其重要作用，但仍有争议。所以，在肺癌的治疗中也可以沿着Wnt／pcp途径方向研究。

6 纤毛对经典Wnt通路的抑制作用

纤毛分布于人体几乎所有类型的细胞表面［34］，是一种结构复杂、功能精细的细胞器，其在机体各器官组织中发挥着极为重要的生理功能。随着对各种纤毛相关疾病的认识，纤毛这一细胞器引起愈来愈多的研究者的重视，其在疾病发生中的作用机制也成为近年来相关学科的研究热点。早有研究表明纤毛能够作为信号通路的枢纽，但是纤毛在信号通路中的具体作用仍不是很清楚。近来有Lancaster等［35］研究了纤毛对经典Wnt通路的调节机制，发现纤毛抑制经典Wnt通路通过一独特的空间机制涉及信号成分的区域化。纤毛通过调节IFT（intraflagellar transport）使先Jbn（Jouberin）远离细胞核并限制β－catenin入核从而抑制经典Wnt通路。这种抑制调节并不能完全沉默Wnt通路，而是维持着不连续的Wnt信号传导。Jbn是经典Wnt通路的正性调节因子，通过促进β－catenin核易位。Jbn是就目前所知的唯一一个能促进β－catenin核易位并能作用于纤毛的调节因子。但是Jbn对经典Wnt通路的这种正性调节作用由于纤毛的存在而被抑制了。纤毛的这种调节作用也存在于胚胎发育过程中，但是在癌细胞增殖中就被破坏了。纤毛可能作为一种阻隔器将胞质成分隔开来阻止Wnt信号的传导。另有研究发现纤毛的缺失在肿瘤的发生中可能是一起始事件［36］。深入认识纤毛相关信号转导途径，对于推动纤毛相关研究的进展具有重要意义，并将为临床纤毛相关疾病如肿瘤的治疗提供广阔的前景。

7 自噬对Wnt信号通路的调节

在真核细胞中，自噬是一高度保守的自我消化过程，是广泛存在的基本生命现象，是细胞在营养缺乏或其他代谢应激时适应环境变化、维持内环境稳定的重要机制。自噬可以作为机体的自我保护机制，但是若不受机体控制后也可以造成机体损伤。大量研究表明，人类的多种肿瘤存在自噬活性的改变，肿瘤的增殖、凋亡与自噬相互交错影响，自噬与肿瘤的发生、发展密切相关［37］。越来越多的研究表明自噬在多种肿瘤细胞中发挥着抗癌作用［38］。有研究者观察到在晚期结肠癌中DVL的表达与自噬存在负相关关系。另外有研究表明Von Hippel－Lindau蛋白介导DVL2后结合到p62上，其进一步促进DVL2的聚集和LC3介导的自噬体招募DVL2，泛素化的DVL2集合体最终通过自噬溶酶体途径被降解［39］。以上所述表明自噬在致肿瘤形成的Wnt信号异常激活中也可能起作用。也就是说自噬同样可以通过影响Wnt信号而导致肺癌发生。那么通过调节自噬活性影响肺癌细胞的增殖、死亡，从而达到治疗肺癌甚至其他肿瘤的目的是可能的。自噬是目前肿瘤治疗的潜在新靶点，但肿瘤与自噬之间的复杂关系还有待进一步阐明，深入识别它的功能将有助于找到治疗肺癌的靶点，对临床肺癌的治疗有重要意义。

8 小结

对于Wnt信号通路在致肿瘤发生中的作用已经进行了大量且富有成效的研究，Wnt信号通路是众多信号传导通路中第一个被较确切地被阐明作用机制的通路，这就使得利用该机制来调节肿瘤细胞的Wnt信号成为可能。有关研究提出诸多有建设性意义的见解与假设，这些对于洞悉肺癌发病机制并最终利用其攻克肺癌有重大的意义。

［1］滕颖，王秀问.Wnt信号转导途径在肿瘤干细胞中作用的研究进展［J］.中国肿瘤生物治疗杂志，2009，16（6）：640－643.

［2］Nguyen DX，Chiang AC，Zhang XH，et al.Wnt／TCF signaling through LEF1 and HOXB9mediates lung adenocarcinomametastasis［J］.Cell，2009，138（1）：51－62.

［3］张文静，郭蒸，夏国盛，等.siRNA抑制FHL2对胃肠癌细胞β－catenin活性的影响［J］.肿瘤防治研究，2010，37（9）：992－995.

［4］戚跃勇，邹利光.原发性肺癌的介入治疗进展［J］.中华肺部疾病杂志（电子版），2010，3（5）：25－28.

［5］成夏炫，史丽云，张航.Wnt信号通路与肿瘤药物治疗研究进展［J］.健康研究，2011，31（6）：460－465.

［6］高德祯.恶性胸腔积液的治疗进展［J］.医学信息（上旬刊），2011，24（8）：2491－2492.

［7］钱卫斌.非小细胞肺癌的中西医治疗进展与展望［J］.云南中医中药杂志，2011，32（11）：85－87.

［8］孙彬录，阙丹.非小细胞肺癌的介入治疗进展［J］.中华肺部疾病杂志（电子版），2011，4（2）：156－158.

［9］王琴，展平，于力克，等.Wnt1在非小细胞肺癌中的表达与预后的关系［J］.中国肺癌杂志，2010，13（6）：586－590.

［10］Kikuchi A，Yamamoto H，Sato A.Selective activation mechanisms of Wnt signaling pathways［J］.Trends Cell Biol，2009，19（3）：119－129.

［11］Fukui T，Kondo M，Ito G，et al.Transcriptional silencing of secreted frizzled related protein 1（SFRP1）by promoter hypermethylation in non－small－cell lung cancer［J］.Oncogene，2005，24（41）：6323－6327.

［12］Mazieres J，He B，You L，etal.Wnt inhibitory factor－1 is silenced by promoter hypermethylation in human lung cancer［J］.Cancer Res，2004，64（14）：4717－4720.

［13］Ohgaki H，Kros JM，Okamoto Y，et al.APCmutations are infrequent but present in human lung cancer［J］.Cancer Lett，2004，207（2）：197－203.

［14］Sunaga N，Kohno T，Kolligs FT，et al.Constitutive activation of the Wnt signaling pathway by CTNNB1（betacatenin）mutation in a subsetofhuman lung adenocarcinoma［J］.Genes Chromosomes Cancer，2001，30（3）：316－321.

［15］Lem jabbar－Alaoui H，Dasari V，Sidhu SS，et al.Wnt and Hedgehog are critical mediators of cigarette smoke－induced lung cancer［J］.PLoSOne，2006，1：e93.

［16］Pacheco－Pinedo EC，Durham AC，Stewart KM，et al.Wnt／β－catenin signaling acceleratesmouse lung tumorigenesis by imposing an embryonic distal progenitor phenotype on lung epithelium［J］.JClin Invest，2011，121（5）：1935－1945.

［17］Li ZL，Shao SH，Jiao F，et al.Cyclin D1 regulates lung cancer invasion and metastasis［J］.Shen Li Xue Bao，2012，64（1）：55－61.

［18］Reya T，Clevers H.Wnt signaling in stem cells and cancer［J］.Nature，2005，434（7035）：843－850.

［19］Pinto D，Gregorieff A，Begthel H，etal.CanonicalWntsignals are essential for homeostasis of the intestinal epithelium［J］.Genes Dev，2003，17（14）：1709－1713.

［20］Muroyama Y，Kondoh H，Takada S.Wnt proteins promote neuronal differentiation in neural stem cell culture［J］.Biochem Biophys Res Commun，2004，313（4）：915－921.

［21］Zhu AJ，Watt FM.β－catenin signalingmodulates proliferative potential of human epidermal keratinocytes independently of intercellular adhesion［J］.Development，1999，126（10）：2285－2298.

［22］Duncan AW，Rattis FM，DiMascio LN，et al.Integration of Notch and Wnt signaling in hematopoietic stem cellmaintenance［J］.Nat Immunol，2005，6（3）：314－322

［23］Bisson I，Prowse DM.WNT signaling regulates self－renewal and differentiation of prostate cancer cellswith stem cell characteristics［J］.Cell Res，2009，19（6）：683－697.

［24］Chen Z，Li J，Li QS，et al.Suppression of PPN／MG61 attenuatesWnt／β－catenin signaling pathway and induces apoptosis in human lung cancer［J］.Oncogene，2008，27（24）：3483－3488.

［25］Fukui T，Kondo M，Ito G，et al.Transcriptional silencing of secreted frizzled related protein 1（SFRP1）by promoter hypermethylation in non－small－cell lung cancer［J］.Oncogene，2005，24（41）：6323－6327.

［26］徐新娟，丁文柏.肺癌相关基因甲基化谱研究进展［J］.现代生物医学进展，2007，7（12）：1914－1916.

［27］Toyooka S，Tokumo M，Shigematsu H，et al.Mutational and epigenetic evidence for independent pathways for lung adenocarcinomas arising in smokers and never smokers［J］.Cancer Res，2006，66（3）：1371－1375.

［28］Grote HJ，Schmiemann V，Kiel S，et al.Aberrantmethylation of the adenomatous polyposis coli promoter IA in bronchial aspirates from patients with suspected lung cancer［J］.Int JCancer，2004，110（5）：751－755.

［29］Licchesi JD，WestraWH，Hooker CM，etal.Epigenetic alteration ofWntpathway antagonists in proguessive glandular neoplasia of the lung［J］.Carcinogenesis，2008，29（5）：895－904.

［30］Hu Y，Galkin AV，Wu C，et al.CAFETalgorithm reveals Wnt／PCP signature in lung squamous cell carcinoma［J］.PLoSOne，2011，6（10）：e25807.

［31］Wang Y.Wnt／Planar cell polarity signaling：a new paradigm for cancer therapy［J］.Mol Cancer Ther，2009，8（8）：2103－2109.

［32］Jessen JR.Noncanonical Wnt signaling in tumor progression and metastasis［J］.Zebrafish，2009，6（1）：21－28.

［33］Lee JH，Park SR，Chay KO，et al.KAI1 COOH－terminal interacting tetraspanin（KITENIN），a member of the tetraspanin family，interacts with KAI1，a tumor metastasis suppressor，and enhancesmetastasis of cancer［J］.Cancer Res，2004，64（12）：4235－4243.

［34］Fliegauf M，Benzing T，Om ran H.When cilia go bad：cilia defects and ciliopathies［J］.Nat Rev Mol Cell Biol，2007， 8（11）：880－893.

［35］Lancaster MA，Schroth J，Gleeson JG.Subcellular spatial regulation of canonicalWnt signalling at the primary cilium［J］.Nat Cell Biol，2011，13（6）：700－707.

［36］Mans DA，Voest EE，Giles RH.All along the watchtower：is the cilium a tumor suppressor organelle？［J］.Biochim Biophys Acta，2008，1786（2）：114－125.

［37］杨莉，肖凌，陈临溪.自噬与肺部疾病研究进展［J］.生物化学与生物物理进展，2012，39（9）：861－868.

［38］Hait WN，Jin S，Yang JM.A matter of life or death（or both）：understanding autophagy in cancer［J］.Clin Cancer Res，2006，12（7 Pt1）：1961－1965.

［39］Gao C，Cao W，Bao L，et al.Autophagy negatively regulates Wnt signaling by promoting Disheveled degradation［J］.Nat Cell Biol，2010，12（8）：781－790.

Research progress on the relationship between W nt signaling transduction and therapy in lung cancer

DANG Yun-miao，SUN Jie
（Department of Respiratory Medicine，Affiliated Hospital of Guangdong Medical College，Zhanjiang 524001，China）

Lung cancer is one of themost common cancer throughout the world and is a big threat to human′s health，although it′smechanism of tumorigenesis is still unclear.Now it has been well known that the abnormal activation of Wnt signaling pathway is associated with lung cancer.In this paper，wemade a brief review on the role ofWnt pathway in the development of lung cancer，themolecularmechanism ofWntpathway which exhibits its underlyingmalignancy，and the potent targets in Wnt pathway which can be as the target of the treatment of lung cancer.

Lung cancer；Wnt signaling pathway；Therapy

R730.5

：A

2095－5375（2014）07－0415－005

党云苗，女，研究方向：肺癌耐药，E－mail：1104432523＠qq.com

孙杰，男，主任医师，研究方向：肺癌耐药，Tel：13822523836，E－mail：sunjie2014＠sina.com