治疗非酒精性脂肪肝复方中药颗粒的临床疗效

2014-03-08纪乐军高希章赵伏梅贾晓臣

药学研究 2014年7期

关键词：酒精性脂肪肝比值

纪乐军，高希章，赵伏梅，贾晓臣

（江苏神华药业有限公司，江苏金湖211600）

·临床药学·

治疗非酒精性脂肪肝复方中药颗粒的临床疗效

纪乐军，高希章，赵伏梅，贾晓臣

（江苏神华药业有限公司，江苏金湖211600）

采用随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验，考察了复方中药颗粒治疗非酒精性脂肪肝临床疗效，初步评价其有效性及安全性。受试者依从性好；主要疗效指标肝／脾CT比值升高，试验组临床有效率为67.57%，安慰剂组有效率为39.09%，差异有统计学意义（P＝0.000 0）。次要疗效指标中医症候积分值降低，试验组下降了5.64±3.79，安慰剂组下降了3.32±2.87，差异有统计学意义（P＜0.000 1）。试验组不良反应发生率为1.8%，与安慰剂组比较差异无统计学意义（P＝0.497 7）。在接受试验药或对照药过程中，所有受试者均未发生严重不良事件。

非酒精性脂肪肝；复方；中药颗粒；临床疗效

非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，可以进展为非酒精性脂肪肝炎（NASH）和肝硬化，是目前隐源性肝硬化的主要成因，并与肝细胞癌的发生可能有关，参与代谢综合征的组成。NAFLD在欧美等西方发达国家十分常见，普通成人NAFLD患病率为20%～33%，其中NASH占10%～20%，肝硬化占2%～3%；肥胖症患者NAFLD患病率为60%～90%，其中NASH占20%～25%，肝硬化占2%～8%；2型糖尿病和高脂血症患者NAFLD患病率分别为28%～55%和27%～92%。随着肥胖症和代谢综合征在全球的流行，近20年亚洲国家NAFLD增长迅速且呈低龄化发病趋势，中国的上海、广州和香港等发达地区成人NAFLD患病率在15%左右。NAFLD是21世纪全球重要的公共健康问题之一，亦是我国愈来愈重要的慢性肝病问题［1］。

复方中药颗粒由绞股蓝、丹参、茵陈等组成，以现代科学技术提取、制备而得，具有清肝利湿，活血化瘀的功效，主治非酒精性脂肪肝中医证属湿热内蕴兼瘀型者［2］。本研究采用随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验，考察了复方中药颗粒治疗非酒精性脂肪肝的临床疗效，初步评价其有效性及安全性［3，4］。

1 试验药物

试验药复方中药颗粒（江苏神华药业有限公司，规格：5 g／袋）；对照药安慰剂（江苏神华药业有限公司，规格：5 g／袋）。按照双盲法试验要求采用相同包装，由SAS软件模拟产生的随机数字表进行药品编码。

2 受试对象

中医辨证为湿热内蕴兼瘀者；西医临床诊断符合非酒精性单纯性脂肪肝诊断标准；ALT小于正常值上限1.5倍；空腹血糖≤7.0 mmol·L－1；近1月内未使用治疗非酒精性单纯性脂肪肝的其他药物；年龄18～65岁的男性或女性。受试者均于试验前签署知情同意书。

3 有效性及安全性评价指标

3.1 有效性观测主要疗效指标：肝／脾CT值；次要疗效指标：中医证候评分。

3.2 安全性观测不良事件、心电图、肝肾功能（BUN、Cr）。

4 给药方法与观察时点

试验药和对照药均由江苏神华药业有限公司提供，按随机确定的各医院分配的药物编号，各医院分发相应编号的药物。试验组和对照组均按一次一袋，每日3次服用。在试验期间除维生素类药物及必要的对症处理所用药物外，不得合并使用其他治疗非酒精性脂肪肝的药物、降脂药物、降酶药物以及影响本病疗效的各种中西药物。

主要疗效指标（肝／脾CT比值）、次要疗效指标（中医证候评分）、安全性项目（不良事件、心电图、肝肾功能）于初诊首日、第12周、第24周各查一次，并详细记录检查结果。

5 试验结果

5.1 基础数据入选病例221例，其中试验组111例，平均年龄（42.39±2.39）岁，其中男性94例，女性17例；对照组110例，平均年龄（44.82±4.82）岁，其中男性83例，女性27例。两组性别、年龄、体重、身高、病程等一般情况比较，差异均无统计学意义。

两组治疗前呼吸、心率、收缩压、舒张压、体温等基本生命体征状况比较，差异均无统计学差异。

治疗前两组所纳入的肝／脾CT值、中医症候比较，其差异均无统计学意义，说明本试验病例分组符合规定的随机化原则，两组病例基本情况具可比性。

5.2 依从性参与本项研究的受试者依从性良好率试验组和对照组均为100%，具体见表1。

表1 依从性及组间比较

5.3 CT疗效试验组与对照组治疗前肝／脾CT值平均值分别为0.74±0.21和0.79±0.18，其差异无统计学意义（P＞0.05），说明两组CT比值基本资料具有可比性。

在考虑了中心效应的基础上，治疗12周后基于CT比值的临床综合疗效评价分析结果：试验肝／脾CT比值有效率为42.34%，对照组肝／脾CT比值有效率为28.18%，试验组优于对照组，差异有统计学意义（P＝0.029 2）。

在考虑了中心效应的基础上，治疗24周后基于CT比值的临床综合疗效评价分析结果：试验组肝／脾CT比值有效率为67.57%，对照组肝／脾CT比值有效率为39.09%，试验组优于对照组，差异有统计学意义（P＝0.000）；同时经过24周治疗后的CT综合疗效有效率也明显高于12周的结果。具体见表2。

表2 基于CT比值的临床综合疗效评价（n，%）

5.4 中医证候疗效试验组和对照组中医症候主症及次症各项基线水平比较，其差异均无统计学意义（P＞0.05），说明两组中医症候主症及次症各项基本资料具有可比性。

治疗12周后试验组中医证候积分较基线降低了3.70± 2.76，对照组中医证候积分较基线降低了2.56±2.34，试验组降低幅度大于对照组，差异有统计学意义（P＝0.003 2），即从中医症候积分方面评价，治疗12周后试验组的疗效优于对照组。

治疗24周后试验组中医证候积分较基线降低了5.64± 3.79，对照组中医证候积分较基线降低了3.32±2.87，试验组降低幅度大于对照组，差异有统计学意义（P＜0.000 1）。即从中医证候积分方面评价，治疗24周后试验组的疗效优于对照组，具体见表3、表4。

表3 治疗前后中医症候积分变化及组间比较

表4 基于中医症候的临床综合疗效（n，%）

5.5 不良事件分析入选221例患者在接受治疗过程中，均未发生严重不良事件；有30例患者发生不良事件，发生例次为38。试验组和对照组不良事件发生例数（例次）分别为16例（19例次）和14例（19例次），其发生率（频率）分别为14.41%（17.12%）和12.73%（17.27%），其差异无统计学意义（P＝0.714 9）。

经判定与研究药物有关的不良事件为2例（2例次），发生率为1.8%，与对照组比较差异亦无统计学意义（P＝0.497 7）。2例次不良反应为：大便稀溏；乏力，头晕眼花。以上反应均为轻度，均没处理和中断治疗，在随访期内自动消失，具体见表5、表6。

表5 不良事件总结表

注：*与研究药物有关的不良事件／不良反应是指与研究药物关系为“肯定有关、很可能有关、可能有关”的不良事件

表6 与研究药物有关的不良反应（共2例次）

5.6 与安全性有关的实验室检查比较两组心电图的改变与基线相比，均无有临床意义的改变；在治疗期间，两组均发生了ALT有临床意义的改变，应为疾病发展所致，具体见表7～10。

Clinical efficacy of traditional Chinesemedicine com pound granules in NAFLD

JILe-jun，GAO Xi-zhang，ZHAO Fu-mei，JIA Xiao-chen
（Jiangsu Shenhua Pharmaceutical Co.，Ltd.，Jinhu 211600，China）

The paper examined the clinical efficacy of chinesemedicine compound granules in treatment of non－alcoholic fatty liver disease using randomized，double－blind，placebo－control and multi－center clinical trials，and evaluated its effectiveness and safety.The subjects compliance was good.The main outcome indicators of liver／spleen CT ratio increased.The treatment group effective rate was 67.57%，and the placebo group effective rate was 39.09%.The difference was statistically significant（P＝0.000 0）.Secondary efficacy index TCM symptoms integral value was reduced.The experimental group decreased by 5.64±3.79，and the placebo group decreased by 3.32±2.87.The difference was statistically significant（P＜0.000 1）.The incidence of adverse reactions of experimental group was 1.8%，no statistically significant difference（P＝0.497 7）compared with the placebo group.In the process of tested drug or placebo，no serious adverse events in subjects.

Non－alcoholic fatty liver disease；Compound；Traditional Chinesemedicine granules；Clinical efficacy