粉末直接压片过程中出现黏冲的原因及解决方法的探讨

戴子渊，石城存，朱全刚，高 申＊

（1.第二军医大学长海医院药学部，上海200433；2.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院药剂科，上海200437）

［本文编辑］兰 芬

片剂由于计量准确、稳定性良好、制备和给药方便等优点，迄今为止仍然是临床最常用的剂型。在片剂生产大发展的趋势下，粉末直接压片（powder direct compression，PDC）正逐渐成为一种重要的片剂制备方法。PDC是将原料药的粉末与适宜的辅料分别过筛并混匀后，不经过制颗粒（湿法制粒或干法制粒）而直接压制成片的工艺。目前，PDC工艺技术已成为国外大型制药企业改造片剂生产线的重点和趋势，然而大多数片剂，尤其是国内厂家生产的片剂尚未采用PDC工艺，原因是该技术有诸多制约因素。除了受生产成本、GMP规范以及制药行业自身运行惯性等因素的影响，制约PDC工艺广泛应用的最大障碍是技术本身的缺陷，主要包括黏冲问题、原辅料自身的粉体学控制等。黏冲是由于冲头模圈上有细粉黏附，在压片时片剂被粘去一层或一小部分，造成片剂表面不光滑、粗糙不平或凹陷的情况。黏冲是片剂压制过程中很常见，但在多年的生产实践中难以彻底解决的问题。PDC过程中，很多药物，尤其是黏性大、流动性差的药物非常容易发生黏冲问题。一般这类药物都改制成胶囊、颗粒剂等其他剂型，即使制成片剂，也存在含量少、服药频率高的缺点，导致病人用药依从性差，也使厂家在工艺研究上耗费更多的人力和物力，增加了设备投资。据统计，仅有＜20%的活性药用成分可以采用PDC法制备成片剂［1］。许多中药材的有效提取成分需求量很大，却因为黏性大而无法制成片剂，在出口欧盟、北美等国家时遭遇障碍。因此，解决黏冲问题对于改善片剂生产工艺有着举足轻重的作用。作者在总结文献资料和实践经验的基础上，对PDC过程中出现黏冲问题的原因及其解决方法做一探讨。

1 产生黏冲的原因

1.1 处方中含有低熔点成分 用于PDC的粉末中含有适量水分，可以增加粉粒的可塑性，降低弹性，同时压片过程中挤压出的水分可在粉粒外面形成薄膜，便于粉粒互相接近，产生足够的内聚力，从而压制成形。如果粉末中的水分含量偏高、干湿不均匀、含有易引湿的成分，在压片过程中经常会发生黏冲现象。若粉末干燥度不够，应在压片前进行适当烘干。若原料药粉末中含有易引湿的成分，当细粉过多、过细时，细粉的比表面积大，与湿空气接触面大，黏冲问题就会更加严重。当粉末中含有冰片等易内聚的成分时，粉碎后稍加存放，微粒就迅速聚集。由于冰片在常温下为固体，极易挥发聚集，发生内聚后，粉末的总表面积和受滑润面积均缩小。如果用于PDC的粉末不过筛或过筛的筛孔过大，使加入的冰片未及时分散并与其他组分混合均匀，则可能引发黏冲。低熔点组分在压片时受压缩热的作用发生熔化或软化，解压后黏附于冲头表面，也会发生黏冲。补骨脂片、腰腿痛片和小活络丹片的处方中均含有低熔点组分乳香、没药（乳香、没药的熔点分别为78℃和87℃），它们与其他组分混合不均匀时容易发生黏冲，尤其在高温季节或压片机长时间连续工作，导致冲头过热的情况下，黏冲问题更为严重。

1.2 原辅料黏性不足或黏合剂选择不当 不同品种或不同产地同一品种的原料在成分和表面结构上可能有一定差别，因此即使在配方相同的情况下，也可能发生黏冲。此外，黏合剂的选择也很重要。如果黏合剂的黏附力不足，压缩时不能及时排除粉末中的空气，会使粉末间结合力弱，造成松片或裂片。如果黏合剂的黏附力过大，会导致片剂硬度增加，崩解迟缓，可能不符合《中华人民共和国药典》对于崩解时限和溶出度的要求。如果黏合剂选择不当，即便黏合剂使粉粒间有足够的黏附力，细粉分布均匀，但是粉粒间的黏附力却小于片剂与冲头之间的黏附力，也会导致黏冲。在压片机压力足够大的情况下，随着压片时间延长，冲头温度升高，使细粉黏附在冲头上，如果粉末中含有吸湿性成分，黏冲现象就会更明显。

1.3 润滑剂用量不足或分布不均匀 为了使压成的片剂从模孔中顺利推出并减少片剂与冲头模圈之间的黏附力，片剂处方中应该加入适量的润滑剂。当活性药用成分本身的流动性很差且占整个片重的比例较大时，润滑剂就有着特别重要的作用。若润滑剂用量不足，随着压片时间延长，冲头的热量增加，会使冲头与片剂之间的黏附力增加，从而导致黏冲。若润滑剂分布不均匀，导致片剂局部与冲头之间的黏附力大于粉粒间的黏附力，药片表面的粉粒就会黏附在冲头上，使压制的片剂形状缺损。

1.4 仪器原因 冲头长短不齐、中部有磨损、局部凸出，冲头向内卷边、刻字印痕太深，冲模表面粗糙或有缺损、不干净、沾有防锈油或润滑油，新冲头有棱角而未形成圆钝形，以上情况均会使冲头与片剂表面的黏附力增加从而引发黏冲。McDermott等［2］对PDC所用冲头表面黏附的粉末中的主药成分进行定量提取，并用HPLC法测定含量。结果发现，不管是用单冲压片机还是旋转压片机，冲头表面黏附的粉末中的活性药用成分含量随着压片数量的增加而增加，表明压片时有粉末黏附在冲头上，以此来判定产生了黏冲。使用旋转压片机常常发生黏冲问题，尤其是压片时间过长或压片机连续工作时间过长，都会使冲头热量增加，片剂温度升高，从而使冲头表面和片剂表面的黏附力增加。当压片机工作时间过长，冲头热量增加，还会导致片剂中的可熔性成分熔化。例如对羟基苯甲酸丁酯的熔点只有68.4℃，熔化后增加了冲头和片剂之间的黏附力，导致黏冲。

1.5 制剂操作方法不当 压片所用粉末采用静止干燥，例如常压厢式干燥、红外线干燥和微波干燥，所得粉末中的细粉较少，采用沸腾干燥所得粉末中的细粉较多。此外，干燥过程中粉末间相互摩擦，不含黏合剂或含黏合剂较少的粉粒易暴露在外，压片时这些粉粒相互之间的黏附力不足，会黏附在冲头上。因此PDC过程中应尽量减少干燥粉末的翻动和摩擦，减少细粉含量，从而增加其可压性。

1.6 温度和湿度不当 当室内温度过高，熔点较低的主药成分就不适合采用PDC。例如α－硫辛酸的熔点为63℃，室内温度＞40℃时，粒子间会发生聚合反应形成晶体，使流动性减弱。随着压片时间延长，冲头温度超过其熔点后，α－硫辛酸粉末的性状发生改变，形成无晶型粉末，直接压片容易发生黏冲，并且得到的片剂硬度不足。对羟基苯甲酸丁酯的熔点较低（68.4℃），随着压片时间延长，冲头温度甚至可能超过对羟基苯甲酸丁酯的熔点，导致易熔成分熔化，使片剂表面和冲头表面的黏附力大大增加，从而产生黏冲［3］。室内相对湿度太高或者冲头表面附着微量水分均会增加药物粉末的含水量，造成黏冲。

2 黏冲的解决方法

2.1 处方优化 辅料、设备和技术是药品制剂生产的3个关键要素。辅料作为制剂成形的基本物质载体，其质量优劣直接影响药品质量。PDC工艺对于辅料要求高，填充剂和黏合剂的选择要求严格。流动性、可压性、润滑性和药物容纳能力是辅料的必要条件，除此以外，广泛的适应性和较好的重现性也十分重要。通常情况下，单一辅料很难同时满足上述要求。粉体工程是将原有辅料做物理修饰或预混处理的操作技术。与辅料的简单物理混合物相比，预混辅料的粉末流动性和可压性更好，稀释能力增强，装量差异更小［4］。然而预混辅料只能在一定程度上改善辅料的性能，不能保证达到PDC的要求，还需要选择更适合PDC的黏合剂、填充剂和崩解剂。用于PDC的辅料性能优于常规辅料，不能有颗粒物存在，并且要有更好的流动性。研究发现，经过喷雾干燥后的壳聚糖和水解明胶有较好的流动性和可压性，可用于PDC［5］。微晶纤维素（MCC）和粉状纤维素（PC）是PDC最常用的黏合剂，但其制备方法和化学性能相差甚大，因此产生的黏合作用也是不同的。最近，研究者开发生产出了一种新型辅料低结晶度粉状纤维素（LCPC），其结晶度为15%～40%，可用于PDC。与MCC和PC相比，LCPC有着更加出色的黏合能力［6］。PDC在选取辅料过程中，要综合考虑流动性、可压性、黏合性和崩解性，优选一些利于PDC工艺的辅料。

2.1.1 改善药物的流动性和可压性 当药物粉末的粒径大小、均匀度和结晶形态等不能达到PDC的要求时，可采用适当的技术手段来改善药物的流动性和可压性。Maghsoodi等［7］将奈普生与崩解剂通过结聚技术（crystall－co－agglomeration）制成预混结晶，再将预混结晶粉碎成粉末，很大程度地提高了粉末的流动性和可压性。用预混结晶粉末压制所得片剂的崩解速度，也明显大于萘普生和崩解剂物理混合粉末压制所得的片剂。Ogienko等［8］采用冷冻干燥法制备了稳定的对乙酰氨基酚单斜晶体粉末，该粉末无需添加辅料就能满足PDC的要求，且溶解性较好。Kawashima等［9］根据乳化溶剂扩散法的原理，采用球晶造粒工艺制备了具有较好流动性和填充性的抗坏血酸球形聚集体。粉体学研究发现，球形聚集体能够大幅度提升药物的流动性、填充性和可压性，增加了粉末之间的黏附力，可用于PDC。此外，黏合剂在PDC工艺中也是非常重要的辅料，其比例过低造成黏合力差而导致黏冲，可以通过增加黏合剂比例来调节。如果购买的黏合剂中细粉太多（＞10%）导致黏附力不够，可用60～100目的筛网筛除细粉，重新干燥后，全批混合均匀再压片。由此可见，适当地改变原料药和辅料的粒径大小、结晶形态以及黏合剂比例是避免黏冲的重要手段。

2.1.2 选择合适的润滑剂 除了药物粉末的流动性和可压性外，润滑剂的种类与用量对于压片工艺也有举足轻重的作用。润滑剂能够减少片剂和冲头表面金属的摩擦力，其润滑能力与片剂从上下冲头脱模的难易程度有很大关系。选用合适的润滑剂可以使整个压片过程更加顺利。硬脂酸镁是目前应用最多、最广泛的一种润滑剂，具有润滑性强、抗黏性好、质量轻、比容大、与药物粉末混合后分布均匀、附着力好而不易分开等诸多优点。硬脂酸镁粉末的粒径和比表面积是影响其润滑性能的两个主要因素。研究发现，将3批不同形态、比表面积、体积密度和粒径大小的硬脂酸镁采用相同的工艺和处方制备片剂，制备的3批片剂的硬度、崩解时限和溶解度都不同。润滑剂种类很多，在不同的情况下要选择适合的润滑剂。制备维生素B12片剂以硬脂酸镁为润滑剂优于滑石粉，原因是滑石粉吸附维生素B12，干扰小肠对维生素B12的吸收［10］。胡大为等［11］研究发现，硬脂酸镁的加入会减小粉体的休止角和崩溃角，但随着硬脂酸镁掺入量增加，细粉量也增加，导致粉粒间摩擦力增大，助流效果逐渐减弱，因此润滑剂过量也会导致粉体流动性变差，造成负面作用。

2.2 压片设备改进和参数优化（1）增加饲粉、预压装置：为了使粉末均匀流入压片机的模孔中，可在压片机上添加振荡饲粉或强制饲粉装置。正式压片前进行预压缩，延长压缩时间并观察在长时间的压力作用下是否产生黏冲问题。如果发生黏冲，应调整压片机的压力和速度以达到良好的效果。（2）增加密闭和除尘装置：为了防止漏粉现象，使片剂的填充更稳定，压片机应具备自动密闭加料装置和较好的除尘装置，并且刮粉器与转台应严密接合［12］。（3）优选叶轮参数：在强迫式填充过程中，叶轮的直径、转速、形状、叶片和叶轮数量都会对粉末的流动性产生很大影响，而粉末流动性好可减少黏冲问题的产生。转台的转速越高，要求填充量大，则拨料叶轮的转速也要高；转台的转速低，要求填充量少，则拨料叶轮转速可降低。为了尽量减小对物料的影响，叶轮转速在满足产量要求的情况下，应低一些为好［13］。（4）冲头、冲模的选择及压片机压力和速度的调节：对于黏性较大的原辅料，应使用不刻有图案或字迹的冲头。如果冲头和冲模表面不光滑、不干净，可用微量液状石蜡、玉米油等有机溶媒擦净，调换不同规格的冲模，或在刻字冲头表面涂微量液状石蜡使冲头表面润滑。研究者们通常以片剂从下冲模表面脱离的难易程度作为黏冲的量化指标，但是Saniocki等［14］认为这个指标与黏冲并不存在严格的量化关系，他认为应该以片剂和冲头表面的黏附力以及片剂自身的内聚力作为黏冲的量化指标。Kakimi等［15］研究发现，随着压片机转速和黏合剂含量增加，片剂和冲模表面的黏附力也随之增加。因此在不影响生产的情况下，可适当减缓压片机的出片速度，以避免黏冲情况的发生。Mollereau等［16］利用图像分析法定量判定产生黏冲的情况。

2.3 温度和湿度的控制 压制含有熔点较低组分的片剂，应该选择室内温度较低的环境。环境温度偏高，会使原辅料尤其是熔点较低的组分黏性明显增加，导致黏冲，所以压片操作的环境温度应控制在一个适宜范围内。湿度控制也很重要，室内相对湿度太高或者冲头表面附着微量水分，均会增加药物粉末的含水量，容易发生黏冲。Kottala等［17］研究发现，温度和湿度是影响片剂硬度的重要原因，双层片硬度降低是因为湿度太高导致片层表面颗粒湿润，破坏了粉粒间的黏附力。在湿度过高的情况下应该适当加入一些吸收剂（如3%的磷酸氢钙），也可以用除湿机降低空气湿度，尽量使室内相对湿度保持在≤40%。在辅料中加入一些吸湿性较强的成分也有利于控制湿度。Chen等［18］比较了4种吸湿性的辅料山梨醇、枸橼酸、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮后发现，与其他3种辅料相比，山梨醇作为片剂辅料能有效地防止辛伐他汀片的水解，显示出最强的吸湿性。另外，将原辅料粉末的水分含量控制在合适范围内，也能提高片剂的稳定性。

3 总 结

片剂是临床最常用的剂型，其生产量约占所有处方药制剂生产量的70%。现代压片机发展迅速，应用广泛，其尘埃萃取和控制片重等功能使压片工艺变得更加方便并节约时间［19］。PDC法与其他片剂生产工艺相比，最显著的优点是经济性。然而在PDC过程中，引发黏冲的原因有很多，也很复杂。因此，片剂的生产管理和质量监控都必须落到实处，针对不同的黏冲原因采取相应的解决方法。要不断改进片剂制备工艺，采用新技术、新工艺提高片剂质量；在设备方面，应调整好压片机的填充量、压力和转速，并不断改进硬件条件；控制压片环境的湿度和温度也是减少黏冲的重要手段。一旦黏冲问题得以解决，PDC将会在片剂生产中得到更广泛的应用。

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