晚期糖基化终产物受体在肺部疾病中的表达及作用

逯佳综述 崔晓光审校

综 述

晚期糖基化终产物受体在肺部疾病中的表达及作用

逯佳综述 崔晓光审校

晚期糖基化终产物受体；COPD；支气管哮喘；肺缺血再灌注损伤

晚期糖基化终产物受体(RAGE)是一种细胞跨膜型蛋白受体，可以与多种配体相互作用形成配体—RAGE轴，激活细胞内多条信号通路，从而通过增强氧化应激反应、改变细胞功能等引起疾病的发生。早期发现于代谢性疾病如糖尿病中，可以与糖代谢终极产物(AGEs)相结合影响疾病的发生发展。RAGE与糖尿病、动脉粥样硬化等血管性疾病、中枢及外周神经性疾病、免疫性疾病等证实有着紧密关系，并且是体内重要信号通路的枢纽。近期对RAGE的研究已经从全身性疾病过度到脏器疾病的研究中，本文就RAGE与肺部疾病的关系展开论述。

1 RAGE概述

1.1 RAGE的结构 RAGE由404个氨基酸组成，分为胞外段、疏水跨膜段和胞内段3部分[1]。胞外段由一个V区和2个C区等3个Ig样片段构成[2]。RAGE有3种主要的可变剪接物形式：截去C端型(esRAGE型)、截去V端型(cRAGE)和全长型(fl-RAGE)[3]。2种主要存在形式：可溶型(sRAGE)和膜结合型(membrane-boundRAGE，通常用RAGE表示)。其中esRAGE属于sRAGE，cRAGE、fl-RAGE属于膜结合型 RAGE。通常认为，sRAGE可以通过竞争性与配体结合，抑制配体与RAGE的结合，阻断了胞内RAGE通路, 起到对机体的保护作用。

1.2 RAGE配体及RAGE信号传导通路 与RAGE结合的配体除最早发现的AGE,还包括HMGB-1、SAA、两性蛋白、胶原I和IV、淀粉样β肽、S-100，甚至还可以和细菌、朊病毒及淋巴细胞表面的分子相互作用[4]。常见的配体—RAGE轴包括：(1)配体—RAGE 激活下游的NF-кB，引起以IL-6、TNF-α为主的炎性介质的形成[5]。当炎性反应影响酶类和线粒体的功能时，可导致代谢性疾病的发生[6]。(2)配体—RAGE激活下游的PKC、NADPH氧化酶、MAPK(ERK1/2及P38)等导致疾病发生[7]。(3)也可激活下游的VCAM-1、COX-2/mPGEs-1和JNK通路引起炎性反应，如糖尿病中动脉上皮的纤维化[8]、糖尿病相关的神经性疼痛[9]。

1.3 RAGE与肺部生理 正常人体内RAGE可低水平表达于多种细胞的表面，包括单核巨噬细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞、肾系膜细胞等[10]。而肺内细胞RAGE的表达显著高于其他细胞，这可能与肺部功能有关，如肺泡内气体交换、细胞与外基质黏附、促进肺泡上皮细胞由II型向I型转换进行肺泡自身修复等生理过程[11]。胚胎时期，RAGE的过度表达可以通过激活DAMPS、RAS以及FASL系统，引起肺泡上皮细胞的凋亡，抑制了肺部的发育[12]。可见RAGE与肺部从胚胎时期到发育成熟直至老化阶段都有着密切的联系。

2 RAGE与慢性阻塞性肺疾病(COPD)

在吸烟人群中检测RAGE(sRAGE和RAGE)的表达发现：已经发展成为COPD的患者要比正常吸烟人群表达的sRAGE降低很多(P<0.01)。原因在于：(1)编码RAGE的基因数量减少，血浆中sRAGE编码下降[13]。(2)配体的大量堆积，sRAGE的配体负荷量增大，导致未结合的sRAGE数量下降。(3)当COPD发展为肺气肿，肺泡上皮细胞的大量损伤引起了肺内sRAGE合成减少[14]。与此同时，膜结合型RAGE作为肺泡完整性的重要标志，在COPD中也呈现下降趋势，但膜结合型RAGE减少所产生的抑制炎性反应的作用不及sRAGE减少产生的致炎作用明显。也有研究得出了完全相反的结论，如RAGE在COPD中呈现与配体AGEs相适应的增多现象[15]，其中主要影响COPD发展的配体为HMGB-1，吸烟人群发展为COPD的患者中HMGB-1的含量显著增加[16]。所以RAGE与COPD关系的确立上还有待进一步的研究，以便更好地为COPD的防治提供有力依据[17]。

3 RAGE与支气管哮喘

支气管哮喘患者中部分哮喘患者特别是重度哮喘或难治性哮喘患者尤其表现为中性粒细胞性气道炎性反应，中性粒细胞与各种细胞因子、炎性介质共同参与了哮喘的病理过程。HMGB-l作为RAGE配体之一，在哮喘发病中的浓度明显增多，可刺激单核细胞、中性粒细胞的增加和迁移，并促进分泌更多的细胞因子和促炎性介质[18]。同时RAGE的表达也是增多的，这种增多与HMGB-1的作用结果看似是不一致的，因为通常情况下RAGE的增多可以间接引起膜结合型RAGE信号通路的削弱，HMGB-1作用下降，炎性反应减轻，体现sRAGE与膜结合型RAGE之间存在着“负反馈”的关系。而在哮喘中，这种由RAGE增多引起的RAGE负反馈调节的作用消失了，HMGB-1的作用并没有得到抑制，这一现象还需要进一步的研究。因HMGB-1的量与气流抑制程度成正相关性，可以通过测定痰中RAGE、HMGB-1的含量，判断哮喘的严重程度[19，20]。此外Milutinovic等[21]在RAGE基因敲除的研究中发现，RAGE是哮喘气道高反应性的关键因素，与黏液分泌、气道重塑及嗜酸性粒细胞增多有密切的关系。当RAGE缺失时，尽管IgE增多，也不会引发哮喘；而用sRAGE干预时，哮喘的炎性反应及高反应性有明显的下降。RAGE在支气管哮喘中的研究已经成为了新焦点，可以为靶向治疗提供有利依据。

4 RAGE与肺缺血再灌注损伤

缺血再灌注损伤发生来自于缺氧和微血管功能障碍相关的炎性反应。急性缺血导致了缺氧和ATP损耗，从而导致组织坏死和器官的损害。有的研究表明，在输血灌注引起的肺损伤中主要是肺泡上皮细胞而非血管内皮细胞的损伤。损伤的发生除了自身免疫的介入(如在原位肺移植中抗HLA抗体的增多)，非自身免疫的中性粒细胞的激活也参与其中。缺血再灌注后sRAGE的表达明显增多，并且反映了肺泡上皮细胞的损伤程度[22]。RAGE mRNA及蛋白产物的表达下降，RAGE的配体、IL-8与NF-кB表达增多。而当用sRAGE进行缺血前干预后，RAGE mRNA及蛋白产物的表达水平比缺血再灌注后下降得更加明显，由此可见，sRAGE对RAGE合成有抑制作用，阻碍炎性反应的进一步发展。若将RAGE阻滞或者基因敲除，可以明显降低肺泡的渗漏情况，减少中性粒细胞归巢以及中性粒细胞的大量激活[23]。因此，抑制RAGE-配体轴的作用，可以显著提高肺功能，减少肺损伤。有研究将供体肺部已经表达的RAGE作为预测原位移植后再灌注肺损伤(PGD)的指标之一[24],在供体肺RAGE高表达，或者在受体肺灌注液显示RAGE持续高表达超过14d，都预示肺损伤的发生[25]。为了减少再灌注的炎性反应损害，现阶段提出了各种相关的抑制炎性因子的方法[26]，希望RAGE的抑制途径也可以应用于临床。

5 RAGE与肺癌

RAGE的表达与体内肿瘤形成的各个环节都有很大的关系，HMGB-1、AGEs等配体通过与RAGE的相互作用激活GTPase、Cdc42和Rac1，从而抑制血管生成、细胞的迁移与细胞浸润。肺癌与配体—RAGE轴的关系包括：(1)不同肺癌类型中，同一配体的表达趋势可以不同。例如S100-A在小细胞肺癌中表达水平升高，在非小细胞肺癌中下降。(2)同一个肺癌类型，同一种配体在不同时间段内有不同的增减趋势。例如S100-P作为恶性肿瘤的标志，在非小细胞肺癌早期表达呈明显上升趋势，而在后期没有上调趋势[27]。(3)配体-RAGE可以抑制肿瘤的增殖，也可以抑制其他致瘤细胞的致癌作用，起到保护肺组织的作用[28]。(4)sRAGE可以通过抑制JNK通路抑制肿瘤形成[29]。然而近期有学者提出RAGE的配体HMGB-1可以协同CpG寡核苷酸通过结合RAGE而起致瘤作用[30]，这与之前的研究大相径庭。

6 RAGE与其他肺部疾病

6.1 RAGE与肺结核 在肺结核中，RAGE 起到了良好的保护作用，在RAGE基因敲除的实验鼠体内，可发现结核分歧杆菌在体内3～6周后的致炎作用有短暂的增强[31]，炎性因子如TNF-α、IL-6、IL-1β表达水平相应增加。

6.2 RAGE与高氧性肺损伤 高氧性肺损伤是通过RAGE—NF-кB轴完成的[32]。高氧可以抑制肺泡发育导致I型上皮细胞数量下降，从而抑制了sRAGE的表达，而支气管的病理损伤程度可能与sRAGE的缺失有关。

6.3 RAGE与机械性肺部损伤 机械性肺部损伤是通过改变了肺泡牵张力，通过MKK6以及MAPK P38的通路诱导RAGE在肺泡的表达，引起炎性反应[33]。

7 展 望

RAGE对肺部内环境稳态以及各种疾病的发生都有很大的影响，因此对RAGE不断深入研究可以为临床提供辅助甚至是治疗的作用。可以通过改变RAGE的表达来防止或者减缓疾病的发生，例如可以通过抑制配体—RAGE轴来防止MMP-8在内毒素血症的减少；七氟醚可以通过阻断RAGE有效减少肺部缺血再灌注的损伤[34]。相信不久的将来，我们对RAGE保护机制的了解，以及通过调节RAGE来治疗肺部疾病会有更大的突破。

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150000 哈尔滨医科大学第二附属医院麻醉科/黑龙江省麻醉与危重病学重点实验室/黑龙江省普通高等学校麻醉基础理论与应用研究重点实验室

崔晓光，E-mail:cuixiaoguang66@yahoo.cn

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.01.041

2013-06-21)