环境雌激素动物体毒性作用及其机制的研究进展

戚珍珠，雷 忻，行文珍，田鹏飞，张静静

（延安大学生命科学学院，陕西延安716000）

环境雌激素动物体毒性作用及其机制的研究进展

戚珍珠，雷 忻*，行文珍，田鹏飞，张静静

（延安大学生命科学学院，陕西延安716000）

环境雌激素（environment estrogens，EEs）作为环境污染物的一种，对人及动物有严重的毒性作用。近几年来研究发现，EEs会引人及动物的多种病症，如精子量减少、尿道下裂、性腺发育不良、睾丸萎缩、乳腺癌等。根据国内外EEs的相关研究结果，对环境雌激素的分类、毒性作用及其作用机制等做一综述，并且对目前研究提出问题并展望。

环境雌激素；毒性作用；作用机制

随着工业化的发展，环境污染越来越严重。在众多的环境污染物中，有一类称为环境雌激素的污染物给人们的生活带来了许多负面影响。环境雌激素（Environmental Estrogens，EEs），一类与天然雌激素竞争结合雌激素受体（Estrogen Receptor，ER）的污染物，能够模拟天然激素的生理生化作用，干扰生物体内正常分泌物质的合成、分泌、运输、结合及代谢等过程，还能够激活或抑制内分泌系统的调控功能［1］。实验表明，环境雌激素对体内雌激素、甲状腺激素、儿茶酚胺、睾酮等有明显的干扰作用，并导致畸胎患儿数量增多、男性患生殖疾病的几率增加、儿童发育异常、女孩性早熟以及癌症患者数量上升等［2］。近几年，欧美、日本等一些国家对环境雌激素的研究日益重视。鉴于此，本文从环境雌激素的分类、对人及动物的毒性作用及其作用机制方面进行综述。

1 环境雌激素的分类

1.1 酚类化合物

酚类化合物是非离子表面活性剂烷基酚聚氧乙烯醚的主要降解产物之一［3］，是重要的化学原料，也是常见的环境雌激素，其污染备受关注。目前，常见的酚类化合物有壬基酚（nonylphenol，NP）、辛基酚（octylphenol，OP）、双酚A（bisphenolA，BPA）等。其中，NP主要用于生产表面活性剂、树脂及乳化剂等，有“精子杀手”之称。OP是一类烷基酚类化合物，可能对正常心脏产生毒性作用［4］。BPA广泛用于生产聚碳酸酯、染料和环氧树脂等，通过雌激素受体介导的通路或拮抗雄激素受体等途径对动物的肿瘤发生、生殖发育、神经系统、免疫系统等功能产生不良影响［5－7］。酚类化合物是研究较多、较为深入的一类环境雌激素。

1.2 金属及有机金属化合物

铅、镉和铬等金属对动物会产生毒性作用。其中，铅能够破坏调节胃粘膜细胞再生酶活性而造成胃粘膜损伤，对胰脏的损伤仅次于肝脏和肾脏［8］。镉不仅影响食蚊鱼早期胚胎发育，使早期胚胎细胞凋亡［9］，还能使MCF－7人乳腺癌细胞体外迁移能力得到加强、使乳腺癌细胞死亡率下降及加速周期转化等［10］。由此可见，金属对人及动物能产生生殖毒害、器官毒害甚至使癌症恶化。

有机金属化合物是指各种金属原子直接与碳原子结合形成化合物的总称。锂、钠、镁、镉、锡、铝等金属均可形成较为稳定的有机金属化合物。目前的研究多集中在有机锡类金属化合物。例如，三丁基锡主要用于航海轮船和一些海岸设施的防腐涂料中。研究表明溶入海水的三丁基锡对水生生物尤其是贝类的繁殖带来严重危害［11］。三丁基锡在雄性褐菖鮋的支持细胞中通过影响17－β雌二醇而间接影响雌激素受体表达；一定浓度三丁基锡会使褐菖鮋成熟精子数量显著下降，从而影响雄性褐菖鮋的生殖功能［12］。

1.3 有机氯化物

有机氯化物是以碳或烃为骨架，与氯结合的有机化合物总称。有机氯化合物包括滴滴涕（dichloro diphenyl trichlroethane，DDT）、狄氏剂、多氯联苯（polychlorinated biphenyls，PCBs）、六六六、硫丹、和二噁英（Dioxin）等［13］。在过去几十年里，世界各国的农田中广泛使用DDT有机氯类农药，其作用效果十分显著，但是有机氯的长期积累会对土壤造成损害，并且对人及动物产生不良影响。DDT通过雌激素受体介导，对雄性精巢支持细胞产生毒害作用，通过影响MAPK通路，使细胞凋亡，阻碍精子形成［14］。PCBs降解难度大，并且在食物链中逐级富集；二噁英是一类化合物的总称，主要包括多氯代二苯并对二噁英（PCDDs）和多氯代二苯并呋喃（PCDFs），在垃圾焚烧过程中容易大量产生，不仅污染环境，还有害人类健康［15］。

1.4 植物性雌激素

植物雌激素（phytoestrogen）是一类存在于植物体的杂环多酚类化合物，主要包括黄酮类、木脂素类、香豆素类和萜类等。其中，大豆黄酮是黄酮类的一种，主要存在于豆科植物尤其是成熟大豆种子中，具有抗氧化及改善免疫等功能［16］。但是，有研究报道人体过早摄入植物雌激素会造成生殖器官异常及生殖器官发育畸形、儿童自闭等不良影响［17－18］。

2 环境雌激素的毒性作用

2.1 致癌作用

近30年来，激素依赖性器官肿瘤发病率上升明显，女性乳腺癌和卵巢癌、男性睾丸癌和前列腺癌等患病率直线上升。BPA可促进激素相关肿瘤细胞人卵巢癌细胞、子宫内膜癌细胞及前列腺癌细胞的增殖，并且在同一浓度水平随时间延长增殖作用增强［19］。镉对MCF－7乳腺癌细胞也具有显著的增殖作用［10］。对乳腺神经内分泌癌的临床研究表明，患者体内雌激素受体和孕激素受体均为阳性［20］。这些研究提示环境雌激素对人体激素相关癌症尤其是乳腺癌等可能具有一定的刺激作用。

2.2 神经毒性作用

研究表明，环境雌激素主要通过对血脑屏障和神经胶质细胞的损害来影响中枢神经系统功能。尽管环境雌激素的神经毒性作用机制尚不清楚，但有研究报道其发生在神经发育阶段［11］。在增塑剂邻苯二甲酸二乙基己酯（di－（2－ethylhexyl）phthalate，DEHP）对人及动物的毒性影响的研究中发现，在孕期，DEHP可通过胎盘输送给胎儿；在哺育期，母体可通过乳汁将DEHP运输到婴儿体内，DEPH在这两个时期均会使胎儿和婴儿多种器官发育受到抑制，甚至致畸［21］。哺乳动物的中枢神经从胚胎发育开始到个体性成熟受到性激素的调节，当环境雌激素作用于机体时，会扰乱性激素的调节作用，使内分泌作用失调，进而引起一系列神经性疾病或内分泌相关性疾病。在动物中，会使大鼠胚胎神经管发育畸形，在人体中，会使正常神经元细胞发生凋亡［22］。

2.3 生殖毒性作用

Teliman总结了铅和镉对实验动物、野生动物及人类内分泌功能的影响，认为这些重金属会影响实验哺乳动物的雄性生殖系统［23］。一些研究表明接触环境铅浓度相对较高的男性，体内血铅浓度偏高，精液数量减少，精子活动能力下降以及出现大量异常精子的现象。BPA使成熟老鼠生精上皮细胞的减数分裂紊乱，进而使生殖受损［24］。大量实验表明，环境雌激素可引起动物的性腺发育不良、睾丸萎缩、精子量减少、尿道下裂等症状［2］。环境雌激素对人及动物生殖毒性的影响主要表现为对睾丸支持细胞的损伤，使细胞发育不良，不能形成生精小管，阻碍支持细胞的激素转化和吞噬功能［14］。

3 环境雌激素的作用机制

3.1 核受体机制

目前普遍认为，环境雌激素的作用机制为受体介导机制。雌激素受体蛋白主要有2种亚型：α型和β型，虽然有报道存在γ型受体，但目前研究不多。雌激素分子作为一种配体，通过自由扩散的方式进入细胞中。当雌激素和雌激素受体（ER）结合后，会使原结合于受体上的热休克蛋白90（hsp90）解离下来，而结合了配体的雌激素受体发生构象变化并同型二聚体化（homodimerize），这种同型二聚体复合物与DNA上雌激素应答元件（ERE）（位于5－雌激素诱导基因调节区域的特异DNA序列）高度亲和，调节基因的表达或与其他核蛋白作用，从而改变基因的活性［25］。有学者报道，在切除卵巢的健康小鼠体内诱导心肌细胞生长的雌激素受体机制是ERα而非ERβ［26］。α型受体和β型受体分别与哪些雌激素结合，这仍需进一步深入研究。

3.2 膜受体机制

在近年来的一些研究表明，环境雌激素类化合物可结合细胞的膜受体，结合后会启动第二信使通路。其作用机制与三磷酸肌醇信号通路有关，作用途径因环境雌激素的不同而异［27］。

OP通过诱导p－JNK（磷酸化激活的c－Jun氨基末端激酶）蛋白的表达，发挥抑制细胞凋亡的作用，进而引起周期蛋白cyclinD1的表达，促进细胞的增殖。六氯苯和邻苯二甲酸二丁酯是通过JUK途径发挥作用的。

镉通过抑制p－ERK蛋白（磷酸化激活的胞外信号调节激酶）发挥抑制作用。BPA通过激活ERK信号通路，进而激活c－Myc蛋白和周期蛋白cyclinD1，诱导生殖细胞增殖［28］。ERK是一类丝/苏氨酸蛋白激酶，是传递丝裂原信号的信号转导蛋白，在信号MAPK－丝裂原活化蛋白激酶信号途径中控制着多种生理过程，是调节细胞生长发育及分裂的信号网络核心。ERK信号通路是通过MAPK三级激酶级联放大传递实现的。

4 问题与展望

目前，尽管对环境雌激素的研究逐渐深入，但还存在一些问题。（1）环境雌激素的毒性作用影响范围广，在食物链中富集及环境中积累会对人和动物产生严重危害。这种富集作用的特点及对动物毒性效应的作用机制需要深入的研究。（2）环境雌激素通常以微量或痕量浓度存在于环境中，化学性质稳定，不易被降解。进一步认识环境雌激素形成和降解原理是今后应致力研究的方向之一。（3）复杂的动物机体环境有多重作用因子、作用途径，以及不同环境雌激素之间的相互作用，这些多重性和复杂性都使得此类物质的进一步研究具有重大意义。（4）研究应结合当地实际污染情况进行，从而对于治理当地环境污染、保护生态平衡具有更大的理论价值和实际意义。

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［责任编辑 李晓霞］

Research Progress of Environment Estrogens Impact on Animal＇s Toxic Function

QIZhen-zhu，LEIXIN*，XINGWen-zhen TIAN Peng-fei，ZHANG Jing-jing
（College of Life Science，Yanan University，Yanan 716000，China）

As a kind of environmental pollutants，environment estrogens（EEs）have heavily toxic effects on human and animals.In recently years，many diseases have been resulted from EEs，such as the decrease in sperm quality and quantity，gonadal dysgenesis，orchiatrophy，breast cancer et al.The objective of this review was to discuss the classification，the effects on animals and themechanism of action of EEs，posed some questions and did some prospects about present researches.

environment estrogen；toxic effect；mechanism of action

Q955

A

1004－602X（2014）03－0055－04

10.13876/J.cnki.ydnse.2014.03.055

2014-06-15

陕西省自然科学基础研究计划项目（2012JM3012）；陕西省高水平大学建设专项资金资助项目（2012SXTS03）；陕西省教育厅科学研究项目（2013JK0710）；延安市科学技术研究发展计划项目（2012KS－15）；延安大学博士科研启动项目（YD2007－112）；生态学陕西省重点学科专项

戚珍珠（1990—），女，陕西户县人，延安大学在读硕士研究生。 *为通讯作者