解脲支原体、沙眼衣原体感染与女性不孕症相关性的meta分析

2014-03-05简启亮王沛丽

中国计划生育学杂志 2014年12期

丁楠王芳，＊简启亮王沛丽

1.兰州大学第二医院生殖医学中心（730030）；2.甘肃省康泰医院

近年来，女性不孕症的发病率逐年升高，已引起了各国学者的广泛关注，其发病率因国家、民族和地区的不同存在一定的差异，我国女性不孕症的发病率为7%～10%［1］。虽然引起女性不孕症的原因各不相同，但解脲支原体（Uu）和沙眼衣原体（Ct）作为导致女性不孕的常见病原体，其引发的泌尿生殖系感染极易导致尿道炎、慢性宫颈炎、绒毛膜羊膜炎、子宫内膜炎、继发性流产等常见疾病［2］，进而致使女性不孕症的发生，所以探讨两者感染与女性不孕症的相关性具有重要的临床意义。虽然许多学者进行了大量的研究，但在临床工作过程中，寻找女性不孕症病因时是否需要对Uu和Ct感染进行排查尚存在很多分歧。为了明确Uu和Ct感染与女性不孕的相关性，本研究对国内外发表过的相关文献进行meta分析，旨在为临床的诊治提供客观证据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准和排除标准

1.1.1 纳入标准纳入的文献均为病例对照研究。①试验组为不孕妇女，原发性不孕为排除男方原因引起的不孕后，未避孕性生活至少1年未妊娠者［1］；继发性不孕为生育或流产≥1年，正常性生活未避孕而1年未孕者；排除先天性生殖道畸形、内分泌因素、排卵障碍、子宫内膜异位等非感染性因素。对照组为正常生育的女性。②试验组与对照组有明确的年龄阶段限制。③文献的内容既包括Uu感染，又包括Ct感染，且这两个指标在同一篇文献中同时检测。④对两者的感染具有相同的检测方法，都采用PCR试剂盒进行检测。⑤检测标本均来源于女性宫颈分泌物。⑥结果中有OR值或通过数据可以计算出OR值。

1.1.2 排除标准 ①重复发表或文献质量较差的论文。②未提供明确的原始数据或者原始数据不充分。③实验组或对照组中得到的数据既有Uu和Ct的感染，同时又有其他病原体的感染，数据为几种病原体混合感染的数据，无法进行分离。④实验组或对照组不孕女性年龄分组过多，无法提取统计数据。⑤排除综述或者摘要类文献。

1.2 检索方法及资料提取

1.2.1 检索方法对2000～2014年的中国知网以及维普、万方、中国生物医学文献数据库等中文数据库和PubMed等外文数据库进行全面检索。中文检索词选择女性不孕症、Uu、Ct，英文检索词为infertility、Ureaplasma urealyticum、Chlamydia trachomatis。中文检索词将Uu替换成解脲支原体，英文检索词将Ureaplasma urealyticum替换成mycoplasma urealyticum进行扩大检索，并在互联网上查找已纳入文献的参考文献。

1.2.2 资料提取由两名评价者独立评估检索到的文献研究质量，有不同看法时双方协调达成一致，必要时请示上级人员进行相关方面的指导。逐篇仔细阅读检索到的研究题目和摘要，把明显不符合上述标准的文献进行初次剔除；对相关性高的文章进行全文阅读，进一步剔除初筛后不符合要求或质量较差的文献；再次对筛选出的文献进行详细的解读与分析，严格按照上述标准确定本研究最终纳入文献。

1.3 文献质量评价

meta分析应用纽卡斯尔－渥太华量表（NOS）［3］对所选文献从病例的选择、可比性、结局和暴露3个方面进行评价。此表以☆代表分值，满分为9颗☆，5～9颗☆为相对高质量的文章［4］。本文采用该表，每个方面有下设的若干评价条目，当下设的条目符合要求时以☆表示，其中可比性一项最高可获得2☆。

1.4 统计分析

采用RevMan5.3软件对所纳入的研究进行数据处理与分析。因纳入的文献为分类变量资料，故以比值比（OR）为效应指标，计算OR合并值及95%CI。

1.4.1 异质性检验利用Revman5.3提供的Mantel－Haenszel检验法对所纳入的研究进行异质性检验，以I2表示各文献之间的异质性。一般认为I2在0～40%时表示异质性可以忽略不计，30%～60%时表示存在一定程度的异质性，50%～90%时说明有较明显的异质性，75%～100%表明异质性显著，需探讨异质性来源，考虑进行亚组分析、meta回归，甚至放弃 meta分析［5］。

1.4.2 分析模型的选择模型的选择取决于异质性检验结果和效应量变异的理论假设，若异质性检验结果无统计学意义且I2＜40%，可认为理论效应量是固定的，此时合并效应量时可以选用固定效应模型；当异质性检验具有统计学意义（P＜0.1）并且I2＞50%，合并效应量时可采取随机效应模型［5］。其中随机效应模型将研究间的变异因子作为校正权重，虽可信区间变宽，但其结果比固定效应模型结果更加稳定可靠。

1.4.3 敏感性分析即通过改变纳入标准、排查低质量研究或采取不同的统计方法，观察meta分析结果的变化情况，以考察其稳定性。若处理后结果未发生大的变化，说明敏感性低，结果可靠；若结果发生较大变化，说明敏感性高，结果的稳定性差，此时提示存在潜在偏倚的因素，需进一步分析偏倚的来源，下结论时需格外谨慎。

1.4.4 偏倚的控制当研究结果显示具有统计学意义时，可以利用RevMam5.3软件自动生成的漏斗图观察是否存在偏倚并分析存在偏倚的可能原因。其精度随样本量的增加而逐渐增加，其变化范围随着精度的增加而逐渐变窄，即小样本研究精度低，分布在漏斗图的底部呈对称排列，大样本的研究精度高，分布在漏斗图的顶部，并且向中间集中［6］。

2 结果

2.1 检索

根据本研究制定的检索策略共检索到相关文献181篇，其中英文文献49篇，中文文献132篇。通过仔细阅读文章题目和摘要，排除其中的139篇文献，从中筛选出41篇拟纳入本次研究。再通过仔细阅读相关度高的文献，严格按照纳入和排除标准，剔除了28篇不符合要求的文献，其中16篇文献并未完全利用PCR试剂盒进行检测，4篇文献没有Uu和Ct的混合感染，4篇数据无法进行分离提取，2篇研究对象不符合纳入标准，1篇研究目的为其他，1篇为综述类文献。最后纳入13个病例对照研究文献［7－19］。

2.2 纳入研究的特点

13个纳入的研究均为病例对照研究，合计女性不孕病例3760例，对照组病例1199例，文献为2000～2014年7月之间发表。文献质量评价均＞5☆，文献质量可靠。见表1。

表1 纳入文献的具体资料及质量评价

2.3 meta分析

2.3.1 Uu感染与女性不孕的相关性单纯Uu感染人群的研究显示异质性检验df＝12，P＝0.04，I2＝45%，提示各文献间存在一定程度的异质性，故考虑选取随机效应模型进行分析［5］。各研究结果OR值合并后为6.41（95%CI：4.85～8.47），提示实验组和对照组之间的差异具有统计学意义。根据漏斗图可见各组研究数据不完全分布在中心线的两侧，提示所纳入的文献存在有一定的发表性偏倚。见图1。

2.3.2 Ct感染与女性不孕症的相关性单纯Ct感染时异质性检验 Chi2＝15.22，df＝12，P＝0.23（P＞0.1），I2＝21%（I2＜40%），因此采用固定效应模型来分析。OR值合并后为6.76［95%CI（5.33，8.58），P＜0.001］，提示试验组和对照组之间的差异具有统计学意义。漏斗图显示13组数据围绕中心线大致对称排列，表明虽有一定的发表性偏倚，但偏倚不明显，对合并效应量的影响可以忽略。见图2。

图1 单纯Uu感染与女性不孕相关性的比较

图2 单纯Ct感染与女性不孕症相关性的比较

2.3.3 Uu合并Ct感染与女性不孕症的相关性Uu合并Ct感染时异质性检验：Chi2＝15.88，df＝12，P＝0.20（P＞0.1），I2＝24%（I2＜40%），因此采用固定效应模型进行统计分析。统计结果显示OR值合并后为10.74（95%CI：6.87～16.81），提示试验组和对照组之间差异具有统计学意义，Uu合并Ct感染时与女性不孕症有更高的相关性。从漏斗图中可以看到13组数据没有沿中心线对称排列，散布在中心线的两侧，说明所纳入的研究存在发表性偏倚。见图3。

图3 Uu合并Ct感染对女性不孕症相关性的比较

3 讨论

Uu是一类没有细胞壁的原核微生物，它通常在人体的泌尿生殖系统中寄生着，当人体免疫机制受损低下时，引起泌尿生殖系统发生慢性持续性感染，引起阴道炎、宫颈炎等常见炎症，继续上行感染可引起子宫内膜炎、输卵管炎、附件炎及盆腔炎，即受精的微环境发生了不利于妊娠的变化，继而引起女性不孕［20］。除此，Uu还能够损伤精子的运动力，使精子不能够顺利到达输卵管形成受精卵［20］。另外，它还可以附着在细胞的表面，通过特殊结构在宿主细胞受体上黏附，释放毒性物质，引起细胞的炎症反应，使免疫系统激活并干扰胚胎植入，进而导致女性不孕［21］。Ct是另外一种常见的特殊病原体，因其发病隐匿、症状不明显，故常常导致感染迁移，它的反复感染可引起宫颈炎、子宫内膜炎、输卵管炎，造成输卵管堵塞，从而使输卵管黏膜发生粘连，如果持续感染未得到及时诊治，将可能发生输卵管积水，这些都能够使受精卵无法着床，从而致使妇女无法妊娠［22］。

女性生殖道Uu和Ct感染是女性非淋菌性尿道炎（NGU）的主要病原体，是导致女性不孕的危险因素，各国学者对两者感染的研究已进行很深入的探讨。目前，对于是否有必要在不孕患者中排查Uu和Ct感染尚存在一定的分歧。在临床诊疗过程中有些医疗机构只常规排查其中的一种感染，而有些机构认为没有必要排查两者的感染。本文通过meta分析的方法对收集的多个临床研究进行分析和总结，旨在得到一个可靠的结论，为临床工作提供一定的证据。通过对Uu、Ct、（Uu＋Ct）三者的感染与女性不孕症的meta分析，可以看出，单纯Uu感染和单纯的Ct感染均与女性不孕症有较高程度的相关性，而当两者合并感染时，引起女性患不孕症的概率更高，约为正常人群的10.74倍，是引起女性不孕的显著高危因素。故在临床工作中，为了更好地寻找女性不孕症产生的病因，应当对Uu、Ct感染加以重视。

由于在纳入文献时剔除了较多单一研究的文献，在一定程度上增加了偏倚的发生，在单纯Uu感染meta分析时的偏倚可能的原因有：①纳入文献的质量存在不同程度的差异；②剔除了较多只有单一感染的研究；③纳入文献中的病例年限和地区不同。因此需要有更多高质量的大样本相关文献对结论进行更进一步的验证。在（Uu＋Ct）感染meta分析时偏倚的可能原因：①纳入文献的质量参次不齐；②文献选取病例的年限和地区不同导致；③各纳入文献病例数的不同导致Uu和Ct感染的混合数据对分析有一定的影响。此外，由于纳入的文献数量相对偏少且病例数量较小，存在一定程度的选择性偏倚和测量性偏倚。因此期待有更多大样本的高质量相关文献进行进一步的分析，为临床工作提供更加坚实可靠的证据。

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