C3肾小球病诊治进展＊

夏梦迪综述 谢席胜审校

（1.泸州医学院附属医院肾脏内科，四川 泸州 646000；2.川北医学院第二临床医学院·南充市中心医院 肾内科，四川 南充 637000）

C3肾小球病（C3glomerulopathy，C3G）是新近发现的一类因补体旁路途径异常激活或异常调控导致的肾小球肾炎。Verroust等［1］1974年最先描述此病的特征，即肾病理免疫荧光下仅见C3沉积，未见免疫球蛋白和C1q沉积。随后相继有此病的报道，但一直缺乏统一的命名和定义。直到2010年，Fakhouri等［2］正式提出“C3G”的概念。此概念界定C3G 的特征为肾病理免疫荧光下见明显的C3沉积，很少或无免疫球蛋白的沉积，而不论沉积部位如何。2012年首次就本病召开了国际会议，对C3G 的定义、患者补体检查项目及补体疗法等问题进行了探讨［3］。

1 目前关于C3G 的认识和定义

因C3G 其形态学、发病机制和治疗策略不同于其他肾小球疾病，故视为一种独立类型的肾病。其病理特征光镜下通常表现为膜增生性肾小球肾炎，也可表现为系膜增生性肾小球肾炎、毛细血管内增生性肾小球肾炎、轻微病变和严重时不同程度的新月体形成。免疫荧光下可见明显的补体C3沉积（C3免疫荧光强度较其他免疫分子强度级别≥2＋）。现一致认为补体旁路途径过度激活是本病的主要发病机制［3，4］。

2 C3G 的发病机制

研究表明，C3G 的发病机制主要因补体旁路途径异常激活或异常调控所致。补体激活途径涉及经典途径、甘露糖结合凝集素途径（MBL途径）、旁路途径。经典途径通过C1q结合抗原－抗体复合物启动，MBL 途径通过MBL 识别各种微生物表面的甘露聚糖而激活。其中，旁路途径与C3肾小球病密切相关。此途径由病原微生物提供接触表面，从C3水平开始激活；也可自主活化。自主活化时，C3在B因子、D 因子的作用下生成C3bBb（旁路途径中的C3转化酶），C3bBb再反过来促进C3分解，由此形成正反馈［5］。

在旁路途径中涉及几个重要的调节因子，包括H 因子、I因子及C3肾炎因 子（C3nephritic factor，C3NeF）［6］。H 因子可抑制C3转化酶的活性、促进C3转化酶衰变及作为I的辅助因子，抑制补体过度活化。I因子可促进C3b继续降解，又称C3b灭活因子。当H 因子缺乏或功能缺陷（基因突变或抗H因子的自身抗体阳性）时，机体存在明显的旁路途径过度活化，C3沉积于肾小球毛细血管壁而致病。I因子基因突变可导致C3b不能降解，过多的C3b 沉积于系膜区而引起肾小球病变［7］。C3肾炎因子（C3NeF）是一种自身抗体，可结合C3bBb拮抗H 因子的抑制作用，通过旁路途径导致补体系统不受控制的激活，引发C3肾小球病［5］。

三条补体活化途径通过共同的末端通路，在细胞膜表面形成膜攻击复合物（membrane at－tack complex，MAC），介导溶细胞效应，导致组织损伤［5］。在补体活化过程中还可产生多种具有炎性介质作用的活性片段，如C3a，C4a和C5a等介导组织的损伤。C3a、C5a除有过敏素的作用外，还有趋化因子的作用，能使中性粒细胞、单核巨噬细胞向病变肾小球聚集加重组织损伤。

3 C3G 分型及其特点

目前分型主要采用Cristina 的分型方式［4］。因本病与补体系统异常有关，故根据电子显微镜下C3沉积的部位分为致密物沉积病（Dense deposit disease，DDD）和C3肾小球肾炎（C3 glomerulonephritis，GNC3 或C3GN）。GNC3中又有两个亚型，即补体H因子相关蛋白5肾病（Complement factor H－related protein 5nephropathy，CFHR5肾病）和单纯C3沉积的I型MPGN（Isolated C3I Membranoproliferative glomerulonefritis，MPGN）［6］。目前喻小娟等［8］又将C3 肾小球肾炎分为补体H 因子相关蛋白5肾病、单纯C3沉积的I型MPGN 及家族性Ⅲ型MPGN（Familial Ⅲ Membranoproliferative glomerulonefritis，MPGN）。

3.1 致密物沉积病 DDD 是一种极为罕见的疾病发病率在百万分之二到三，通常在儿童中诊断，也有个别成年人发病，其中五分之一都超过60岁。临床特征包括蛋白尿（有时为肾病综合征范围蛋白尿）、血尿、高血压和肾衰竭。虽然常常表现为补体C3的低水平，提示补体C3的异常激活，但这并不是DDD的特异性表现。个别DDD 患者为部分获得性脂肪代谢障碍，伴面部和上肢皮下脂肪丢失，这些表现常常可掩盖肾脏的临床表现。DDD 的自发性临床缓解率非常低，诊断后40%～50%的患者在10年左右最终会进展至终末期肾病［9］。DDD 光镜表现多种多样，包括系膜增生性肾小球肾炎、新月体肾小球肾炎、膜增生样病变伴渗出等；免疫荧光下见明显的C3沿肾小球毛细血管袢沉积，伴少量或不伴免疫球蛋白沉积。DDD 的特征性表现为电镜下见强嗜锇性电子致密物连续、均质沉积在肾小球基底膜（GBM）。45%DDD 患者表现为肾小球系膜细胞增生，仅1／3表现为MPGN。［2，6，10］

3.2 C3肾小球肾炎 GNC3（或C3GN）的定义为免疫荧光仅见C3沉积，而免疫球蛋白和C1q阴性。电镜下见电子致密物沉积于内皮下和（或）系膜区、上皮侧，甚至可有肾小球基底膜致密物（非连续、不规则）的沉积（与DDD 区别）。经研究发现，GNC3的肾脏病理类型与沉积何种c3片段密切相关。在H 因子缺乏或功能缺陷时，C3增多，沉积于毛细血管壁和系膜区，光镜下表现为MPGN 和系膜增生型肾小球肾炎，当I因子存在时，降解的C3b（iC3b）沉积到毛细血管袢引起膜增生型肾小球肾炎（MPGN 型）；当伴I因子缺乏时，过多的C3b不能继续降解而沉积到系膜区引起非膜增生型肾小球肾炎（非MPGN型）。MPGN 型在光镜下为系膜细胞增生和基质增多，向内皮下插入形成双轨征及多轨征，电镜可见电子致密物沉积于系膜区及内皮下。非MPGN 型在光镜下为轻微病变或不同程度的系膜增生性肾小球肾炎，电镜可见电子致密物沉积于系膜区，少数伴电子致密物沉积于上皮下［7］。MPGN 型常以肾病综合征、蛋白尿、伴或不伴血尿为主要表现，50%以上的患者有高血压，2%～3%肾功能损害。非MPGN 型以肾炎综合征常见，仅少数表现为肾病水平的蛋白尿，而血尿的比例较高，达65%左右。GNC3患者的肾功能减退与出现新月体形成、肾小球硬化以及肾间质纤维化相关。GNC3患者短期预后较好，长期预后可能较差，约有15%的患者进展为ESRD。有研究发现GNC3患者血浆C4a显著高于健康对照组，提示可能存在MBL 途径活化［7，11］。

3.2.1 补体H 因子相关蛋白5肾病 CFHR5肾病是一种在塞浦路斯人（Cypriot）中发现的常染色体显性遗传病。研究发现CFHR5基因多了一对外显子2和3。Athanasiou等［12］最近报道了来自共同祖先的16个家庭中具有H 因子相关蛋白5基因突变的91例患者的组织学、分子学和临床研究情况。发现这些患者具有相同的基因突变及相同的组织病理学特征，但他们的临床表现明显不同。血尿是主要临床表现，28 例（38%）患者出现蛋白尿，均未见长期低水平的补体C3。出现蛋白尿的患者均发展到终末期肾衰。最近发现在非塞浦路斯人中也有CFHR5 基因突变致病者。Besbas［13］报道的一例土耳其患者，其主要临床表现为无血尿的肾病综合征及持续低水平的补体C3。由上述两病例报告说明CFHR5肾病存在明显的遗传异质性。另有研究发现，半数患者临床表现为镜下血尿，与IgA 肾病类似。血清C3水平始终正常，说明C3的过度激活局限在肾小球内。成年男性较易发展至ESKD，原因不明。CFHR5肾病光镜下表现为系膜增生性肾小球肾炎和膜增生性肾小球肾炎；免疫荧光表现为C3沿毛细血管壁及系膜区沉积；电子显微镜下表现为C3沉积于内皮下和系膜区，偶尔沉积在上皮下［9］。

3.2.2 单纯C3沉积的I型MPGN 经典的Ⅰ型MPGN 认为与免疫复合物相关，其病理改变特点主要为系膜细胞增生、肾小球毛细血管壁增厚、系膜细胞及基质插入基底膜和内皮细胞间形成“双轨征”，少部分严重患者会出现新月体；免疫荧光下可见C3及免疫球蛋白IgG、IgM 沉积，电镜下见内皮下致密物沉积。与经典的I型MPGN 不同，单纯C3沉积的I型MPGN免疫荧光下孤立C3沉积，而免疫球蛋白阴性，这种病变与补体系统异常相关。研究发现单纯C3沉积的I型MPGN 患者中存在补体旁路途径调节蛋白H 因子和I因子的基因突变，提示补体旁路途径调节异常，C3过度扩增，可产生大量补体活化产物进一步沉积于肾脏，从而增加补体介导的肾脏损伤［7］。

3.2.3 家族性III型MPGN 2002年Neary等［14］报道了一个3 代8 人的家族，其中6 人的肾脏病理检查结果为Ⅲ型MPGN。此病为常染色体显性遗传，受检者均存在染色体1q31－32 突变，此区包含H 因子的编码基因，说明H 因子功能缺陷，提示补体系统径激活参与本病的发病［11］。其临床表现无特征性，常见低补体血症，C3NeF阳性检出率50%［7］。电镜下表现为肾小球毛细血管袢上皮侧和内皮下均有电子致密物沉积的MPGN（即同Ⅲ型MPGN），故部分作者将其命名为家族性III型MPGN。家族性Ⅲ型MPGN 肾组织免疫荧光染色仅见C3 在肾小球毛细血管袢沉积，不伴有免疫球蛋白沉积［2］。

4 诊断及鉴别诊断

4.1 诊断 C3G 的诊断主要依据临床特点、补体激活依据、病理活检及必要时行基因检测来确诊。补体激活常需检测循环水平的C3，C5a，C5b－9，C3d、C3肾炎因子（C3转化酶自身抗体）、抗H 因子自身抗体、抗B 因子自身抗体及测定调控因子的水平。调控因子包括H 因子、B因子C3肾炎因子（C3Nef），C3转化酶自身抗体（C3bBb）。基因筛选常选择C3，H 因子，C3，I因子和B因子来检测突变基因情况［15］。

4.2 鉴别诊断 C3G 需与感染后肾小球肾炎和非典型溶血性尿毒症综合征鉴别。

4.2.1 感染后肾小球肾炎 临床表现为病初出现链球菌感染，血补体C3降低，8到12周补体C3多恢复正常。休息、对症及抗感染治疗有效。临床病程呈自限性。光镜和电镜下典型病理表现为毛细血管内增生性肾小球肾炎，出现上皮侧驼峰样沉积物，免疫荧光下C3沉积，多伴有免疫球蛋白沉积［3，16］。

4.2.2 非典型溶血性尿毒症综合征 该病临床以微血管性溶血、血小板减少和急性肾衰竭为特征。发病虽与补体旁路途径激活有关，但其病理改变并非以免疫荧光单纯补体C3沿肾小球毛细血管袢沉积为特征，且电镜下无电子致密物［2，16］。

5 治疗原则及其进展

C3G 目前尚无特异性治疗方法，主要以延缓肾脏病进展为目的。包括：肾素－血管紧张素抑制剂、血浆置换、细胞免疫、移植和抗C5抗体（依库珠单抗）［6］。

关于血浆置换，Lich［17］和Habbig［18］于2006年和2009年相继报道了血浆置换治疗H 因子缺乏的DDD 患者，取得满意疗效。但McCaughan［19］和Martinez［20］却认为血 浆置换对DDD 患者没有疗效。Martinez［20］认为C3转化酶突变可激活H 因子，从而阻碍血浆因子置换的疗效。一种新的治疗方法可能通过恢复C3转化酶的活性并清除C3 降解产物，从而抑制H 因子，这可增加血浆置换的疗效［6］。

对于免疫抑制剂，基于少量研究，KDIGO 指南建议，患有家族性MPGN 合并肾炎综合征和进行性肾功能减退的成人和儿童患者，在起病6个月内需要口服环磷酰胺（CTX）或吗替麦考酚酯（MMF）联合低剂量的糖皮质激素（每天或隔天）治疗［21］。但目前缺乏相关证据证明免疫抑制对C3肾小球病有效。Sethi［22］和Bomback［23］报道了强的松联合MMF治疗，但结果为阴性。McCaughan［19］用免疫抑制剂联合利妥昔单抗（CD20单抗）治疗因本病肾移植复发患者无效。我国有使用雷公藤多苷、甲泼尼龙联合CTX 治疗GNC3的报道，其有效性有待进一步论证［24］。

关于GNC3患者肾移植问题，小样本资料显示，C3肾小球病患者经历肾移植术后，仍可再发C3肾小球病［3］。

基于本病发病机制，尝试补体敲除治疗方式也是一种新的趋势。基础研究发现，H 因子敲除的大鼠（DDD 模型鼠）模型中，C5在肾损伤中起着关键作用，当敲除C5后，表现为较轻微的肾损伤，使用C5抗体治疗能使H 因子敲除大鼠的肾损伤得到完全逆转［15］。

依库珠单抗（Eculizumab，an anti－C5antibody）主要通过阻碍C5向C5b转化并减少C5a的产生阻断末端级联激活降低毒性反应。Zuber认为使用依库珠单抗的最佳人群为新近诊断的C3肾小球病患者、有活动性炎症病变（新月体形成和毛细血管内增生）及少量的间质纤维化；血肌酐、蛋白尿水平和膜攻击复合物（MAC）水平增高的患者［6］。Marina等分析多篇关于使用依库珠单抗治疗C3肾小球病的临床试验报道总结出，此药应在肾小球出现硬化改变前早期应用，通过测定C5－9的水平可大概预估使用依库珠单抗治疗效果。认为使用依库珠单抗不仅可有效降低尿蛋白，还能改善肾功能［15］。

6 小结与展望

C3肾小球病是新近发现的一类因补体旁路途径异常激活或异常调控导致的肾小球肾炎。补体旁路途径过度激活是本病的主要发病机制。目前对C3G 的定义、分类、患者补体检查项目、基因突变筛查等已经有了初步的共识。治疗上也在积极探索和总结，尤其是补体疗法的尝试给本病的治疗前景带来更多的期待。今后将会对特定的临床表型或组织病理学类型的治疗效果进行深入研究。还会依据疾病的病理特点、测定C5－9的水平，进一步完善具体抗补体治疗方案。针对限制C3分解产物沉积在基底膜上起作用的C3转化酶抑制剂，抑制C5或中断补体终末途径等环节的治疗措施可能会对本病的治疗带来新的突破。

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