狼疮肾炎的生物靶向治疗＊

谢席胜，高 薇，冯胜刚，张 菊

（1．川北医学院第二临床医学院·南充市中心医院 肾内科，四川 南充637000；2．川北医学院，四川 南充637000）

狼疮肾炎（lupus nephritis，LN），是系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）最常见的并发症之一，已成为终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）主要病因之一［1］。LN 的发病机制主要涉及肾小球免疫复合物沉积导致的免疫损伤。因此，临床上通常使用糖皮质激素联合环磷酰胺、吗替麦考酚酯、钙调磷酸酶抑制剂等进行治疗。这些方案在一定程度上可缓解LN进程，但高复发率和严重的不良反应是不容忽视的问题。SLE是在遗传、环境等因素作用下，导致T淋巴细胞减少，B淋巴细胞过度增生，产生大量自身抗体，引发免疫反应，导致包括肾脏在内的多系统损伤。肾脏损伤是免疫复合物沉积、自身抗体形成、促炎性细胞因子表达，以及T细胞、B细胞、单核细胞、树突状细胞和肾脏实质细胞在肾脏的相互作用的结果［2］。因此，目前靶向治疗SLE及LN主要集中在包括影响B淋巴细胞活化、T淋巴细胞与B淋巴细胞相互作用及细胞因子等环节。

1 B细胞的靶向治疗

目前针对B细胞环节的靶向治疗，包括抗CD20单克隆抗体利妥昔单体、抗CD22单克隆抗体依帕珠单抗、抗B淋巴细胞刺激因子贝利木单抗及组织蛋白酶S阻滞剂和蛋白酶抑制剂硼替佐米等。

1．1 利妥昔单抗 利妥昔单抗是一种抗CD20的单克隆抗体，大多存在于B细胞内。普遍认为利妥昔单抗治疗SLE和LN的机制在于特异性拮抗人类CD20，选择性诱导CD20﹢B细胞短暂性耗竭，消耗自身反应性B细胞，减少引起疾病的自身抗体。B细胞耗尽后，利妥昔单抗促使BAFF水平升高，B细胞重建，从而增加新的自身反应性B细胞的产生，即B调节细胞（Bregs）。由于不影响浆细胞，故不引起致病自身抗体水平的立即减少。另外，利妥昔单抗可通过IL－10依赖的机制来衰减炎症反应［3］。在ANCA相关性血管炎的研究中，两种方案虽短期疗效相似，但在维持治疗阶段，利妥昔单抗组未使用免疫抑制剂，环磷酰胺组却接受了硫唑嘌呤的维持治疗。由此初步证实，通过B细胞耗竭来衰减自身免疫的方法可能有效地预防LN的复发［4～6］。然而，在有关利妥昔单抗治疗LN的两个大型前瞻性、安慰剂、随机双盲对照研究中却发现，利妥昔单抗联合标准治疗与安慰剂联合标准治疗对SLE或LN的疗效和安全性未显示出明显差异［7，8］。但利妥昔单抗对LN有其优势，可进一步证明其疗效，这对LN的治疗将具有里程碑意义［9］。

1．2 依帕珠单抗 依帕珠单抗是针对CD22分子的IgG单克隆抗体。CD22系成熟B淋巴细胞表面标记，参与B淋巴细胞表面受体信号传导，但在浆细胞不表达。依帕珠单抗可以通过抗体依赖的细胞介导细胞毒性作用 （ADCC）造成B细胞中度耗竭。与RTX不同的是，依帕珠单抗对B细胞不表现出补体依赖的细胞毒效应 （CDC）或直接的凋亡效应［10］。

一项Ⅱb期临床随机、双盲、安慰剂对照研究了依帕珠单抗治疗中～重度活动性SLE的疗效。结果发现，疾病活动指数的控制及不良反应的发生与临床应用剂量密切相关［11］。

1．3 贝利木单抗 抗B淋巴细胞刺激因子BAFF属于肿瘤坏死因子超家族，其能与B淋巴细胞特异性结合，诱导其增殖、分化和分泌免疫球蛋白，在体液免疫中发挥重要作用。而作为抗BAFF的贝利木单抗是人源化IgG型单克隆抗体，可以与B淋巴细胞表面BAFF结合，阻止B淋巴细胞发育成熟，促进其凋亡，并能中和BAFF，降低自身免疫反应［12］。最近在非肾型SLE 3期临床研究中发现［13］，贝利木单抗治疗的患者往往有更少的肾脏损害。此研究为LN维持阶段中使用B细胞靶向疗法提供了新的支持。

这个研究评估了其治疗SLE的疗效和安全性。研究结果显示，贝利木单抗1mg／kg或10mg／kg加标准治疗（MMF联合激素）较安慰剂加标准治疗能更显著地改善狼疮反应指数，能更快降低SLE疾病活动，且耐受性好，未出现严重的不良反应［14～15］。另一项随机对照研究显示，使用贝利木单抗联合MMF治疗LN的疗效较标准治疗更有优势，此研究证实了贝利木单抗对SLE患者肾脏损害具有改善作用。这为LN维持阶段中使用B细胞靶向疗法提供了循证依据［13］。

1．4 组织蛋白酶S阻滞剂 免疫细胞介导的主要相容性复合物Ⅱ是诱导SLE和LN的核心环节。研究证实蛋白酶S通过驱动MHCⅡ介导T、B细胞活化、生发中心形成和诱导B细胞成熟为浆细胞。而组织蛋白酶S抑制剂可降低抗原提呈细胞中MHC II组件和抗原肽间的肽链的稳定性，抑制免疫途径，防止LN的进展，成为治疗LN的一种新策略［16］。

1．5 硼替佐米 作为另一种蛋白酶体抑制剂的硼替佐米可诱导浆细胞凋亡，在SLE和LN小鼠模型中证实，硼替佐米可以防止LN的进展和改善预后。更重要的是蛋白酶可激活NF－kB的转录因子，故硼替佐米也可阻止某些NF－kB依赖性促炎细胞因子的产生［17～19］。但硼替佐米的抗中性粒细胞胞浆抗体的实验模型研究表明，硼替佐米只有在病程早期有效，其单独作用不足以治疗临床LN［20］，且由于它的神经毒性［21］，临床使用更需谨慎。

2 T细胞靶向治疗和共刺激因子阻断剂

2．1 阿巴西普 阿巴西普是CTLA－4和IgG重链部件之间融合形成的可溶性蛋白，可以与树突细胞或B细胞的表面的B7分子特异性结合，阻断B7．1／B7．2与T细胞上CD28之间的相互刺激作用，从而抑制T细胞活化［22］。动物实验结果表明，阿巴西普与低剂量环磷酰胺联合能完全诱导缓解大鼠的狼疮肾炎［23］。然而在阿巴西普在改善肾功能、提高缓解率方面收获甚微，这可能与CTLA4－Ig在人体内对IL－6，血管内皮 生 长 因 子 （vascular endothelial growth factor，VEGF），TNF－a和循环树突细胞影响不大有关［24］。

2．2 共刺激因子阻断剂 诱导性共刺激分子（Inducible co－stimulator，ICOS）属于CD28／CTLA4家族，可促进T细胞增殖和活化。这种膜糖蛋白在活化T细胞表面表达，对T细胞增殖的共刺激和细胞因子的产生具有增强效应［25］。ICOS可在活动期SLE患者外周血CD4＋T细胞中过度表达，还可以提高外周血中的T细胞生成干扰素（IFN）－γ。此外，ICOS扩增外周血T细胞的自体外周血B细胞，以产生抗dsDNA抗体的能力［26］。作为共刺激因子阻断剂的B7相关蛋白－1是一种表达于B细胞和单核细胞的B7样分子，可特异性结合ICOS［27］，而ICOS和B7RP－1的这种通信的阻断可能对治疗SLE有一定影响力。

3 针对细胞因子的相关生物制剂

3．1 托珠单抗 IL－6是由白细胞和内在肾细胞产生的多功能细胞因子，主要影响炎症反应，可增加肾小球系膜细胞的增殖，还可刺激终端B细胞分化，产生免疫球蛋白，并促进T细胞增殖生长。研究证实IL－6可增加狼疮患者的疾病活动性和抗dsDNA抗体水平［28］。此外，IL－6可以与IL－1和 TNF－α产生协同作用促进炎症［29］。托珠单抗是阻断白细胞介素（IL）－6与其受体结合的单克隆抗体。一项开放性剂量递增研究评估了托珠单抗对SLE的临床疗效和安全性。结果表明了托珠单抗对自身抗体细胞的特定效果［30］。

3．2 抗干扰素生物制剂 肾特异性自身免疫时，SLE患者外周血干扰素（IFN－α）诱导基因明显上调。IFN－α又驱使普通树突状细胞转化为有效的抗原呈递细胞，诱导B细胞分化为浆细胞，并促进CD4＋辅助性T（TH）细胞和CD8中央记忆T细胞成熟，从而增加自身免疫反应。因此认为针对IFN－α的人源化单克隆抗体兰尼单抗和西法木单抗，可中和IFN－α活性，控制炎症的同时防止肾脏的进一步损伤［31］。

4 抗炎制剂

4．1 拉喹莫德 拉喹莫德是喹诺酮－3－甲酰胺的一种小分子衍生物。可以减少单核细胞对中枢神经系统的浸润、抑制促炎细胞因子和转录因子的表达，如单核 细 胞 蛋 白－1 核 因 子－κB（nuclear factor－κB，NF－κkB）。拉喹莫德还可以通过趋向调节性T细胞（Tregs）和远离TH1和TH17细胞表型来调节炎症环境［32，33］。无论拉喹莫德直接处理，或拉喹莫德治疗后的多发性硬化患者体内提取的白细胞或树突细胞都显示出炎性细胞因子和趋化因子基因的抑制和NF－kB表达的减少。此外，由于拉喹莫德可以减少参与抗原呈递基因的表达，减少pDCs。因此还具有调节自身免疫性疾病的作用［34］。在拉喹莫德（0．5mg／day或1mg／day）联合标准治疗与安慰剂联合标准治疗的多中心双盲临床二期研究中发现，拉喹莫德与标准治疗的组合在改善活动性LN肾功能与单独的标准治疗相比，在改善肾功能方面表现出了累加效应，且上述两种剂量均能很好耐受［35］。

4．2 在健康成人的肾脏中，TWEAK和其受体成纤维生长因子诱导14（FN14）表达水平较低。而狼疮性肾炎免疫受损时，肾脏中TWEAK和FN14被上调，且在肾小管细胞中TWEAK与FN14结合，激活NF－kB。在LN的动物模型中证实，消耗TWEAK可减少肾脏的炎症和损伤［36］。目前，Anti－Tweak的多中心随机双盲对照临床研究正在进行中，正在对有效性、安全性和耐受性进行临床三期评估。

4．3 依库珠单抗 依库珠单抗是一种完全重组人源化IgG2／IgG4单克隆抗体，可抑制C5转化为毒素C5a和C5b，防止膜攻击复合物（C5b－9）和趋化片段C5a的形成。依库珠单抗作为经典途径的组件，可作用于补体系统的远端，且不干扰经典途径。对狼疮性肾炎的治疗，依库珠单抗可以防止补体介导对肾小球细胞的直接损伤，并通过减少肾脏内白细胞聚集来缓解肾脏炎症反应［37］。

5 小结及展望

针对SLE及LN免疫应答不同环节靶向治疗生物制剂的不断涌现，SLE及LN治疗有了更多的选择。目前大多数尚处于研究和临床应用初级阶段，其有效性、安全性有待进一步观察和大规模随机双盲对照研究证实。尽管如此，各种新型生物制剂的开发和应用，无疑为SLE及LN开拓了新的治疗前景。

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