VEGF和vWF与妊娠期高血压疾病发病机制的相关性探讨

陈园园，李红梅

妊娠期高血压疾病(HDCP)是以“全身小血管痉挛，全身各系统各脏器灌流减少”为主要病理特征的妊娠期特有的疾病，是临床上孕产妇四大死亡原因之一。我国HDCP发病率为9.4%～10.0%，国外为7%～12%[1]。虽然至今发现该病已有数千年的历史，但目前尚无一种学说能完整、系统地阐明HDCP的发病机理。因此对于HDCP的病因和发病机理的研究仍是目前产科学中的重要课题。

妊娠期高血压疾病(HDCP)分为妊娠期高血压、子痫前期和子痫[1]，是妊娠期特有疾病，多发生于20 w以后，以高血压、蛋白尿为主要特征的多系统综合征，可伴全身各器官功能损害或者衰竭[2]。近年来，HDCP发生的“血管内皮细胞损伤学说”受到广泛关注，已成为当今研究的核心和热点。血管内皮生长因子(VEGF)是内皮细胞特异性有丝分裂原，具有促进内皮细胞增生、迁移、增加血管通透性和加速新血管形成的作用；血管性血友病因子(vWF)被认为是血管内皮细胞损伤的重要标记物之一，其值最早可在HDCP患者怀孕24 w时测得。因此推测，VEGF、vWF的表达异常可能与HDCP的发病有关。本文简要介绍目前HDCP的发病机制、病因，与VEGF、vWF之间的相关研究进展。

1 HDCP的发病机制

目前HDCP的病因并不完全清楚，多项研究发现：胎盘因素、遗传因素、免疫因素、母体因素和氧化应激等各种因素引起内皮功能障碍成为其主要研究热点[3]。

1.1子宫胎盘因素 Young(1914)首先提出了子宫胎盘缺血学说，经观察发现，HDCP易发生于多胎妊娠、初孕妇、羊水过多者[4]。可能由于孕期子宫张力增高，进而影响子宫血液供应，造成子宫胎盘缺血、缺氧。而目前较公认的学说是胎盘浅表着床(superficial implantation)或缺陷胎盘(defect placenta)学说，且逐渐被多数学者所认可。认为滋养细胞对子宫螺旋动脉侵袭不足，致使胎盘植入过浅，血流灌注不足[5]，引起系统炎性反应，导致胎盘螺旋小动脉硬化[6]，同时其释放的各种炎性因子可导致氧化应激和血管内皮细胞受损，引起HDCP各系统复杂的临床症状[7]。

1.2氧化应激因素 氧化应激被认为是HDCP的另一重要原因。正常妊娠妇女血中氧化与抗氧化物质保持平衡状态。相反HDCP患者各种的脂质过氧化物增多，氧化与抗氧化平衡失调，引起血管内皮损伤[8]。目前其发生的具体机制尚不清。有学者指出其可能与过氧化底物增加、参与氧化应激的某些酶活性的增强及抗氧化作用减弱相关[9]。

1.3其他的影响因素 家族遗传[10]、凝血系统功能失调、免疫适应不良[11]、胰岛素抵抗[12]、基因突变或基因多态性、内皮型一氧化氮合成酶表达异常以及营养缺乏等，也可能与HDCP的发生、发展有关，但其具体发病机制仍未阐明。近年来“血管内皮细胞损伤学说”成为国内外学者研究的焦点，且越来越多的证据显示，HDCP的病理过程与血管内皮系统的结构与功能的改变密切相关，被认为是导致HDCP的主要原因之一。

1.4VEGF是目前最强的促进血管生长的细胞因子 VEGF的表达低下使得血管自身修复性下降的同时，加剧了血管各种炎症因子的损伤作用。多数国内外学者研究证实，vWF是血管内皮细胞损伤的重要标记物之一，其在内皮细胞受到刺激或损伤时，血浆内表达水平升高。由此得出，VEGF和vWF在血管内皮损伤机制中有着必然的联系。

2 VEGF的结构、生物学作用及其与HDCP的关系

2.1VEGF的结构及其生物学作用 人类VEGF基因全长14 kb、位于染色体6p21.3，含8个外显子和7个内含子，相对分子量为34 000～45 000[13-14]，家族成员包括A、B、C、D、E及PIGF(胎盘生长因子)[15]。VEGF受体(VEGFR)有VEGFR-1(flt-1)、VEGFR-2(flt-1/KDR)和VEGFR-3(flt-4)，其在内皮细胞表面(VEGFR-1和VEGFR-2)新生血管的形成、内皮细胞基因表达的调节、血管通透性的增加等不同生物学活性的表达，都主要通过VEGF与其不同的受体结合实现的[16]。VEGFR-3主要表达于淋巴管内皮细胞表面，其具体的生物学意义有待进一步的研究。

2.2VEGF与HDCP 1989年Ferrara等成功从体外培养牛垂体星状细胞分离出一种糖蛋白，其在体内、外均可特异性地促进血管内皮细胞生长并诱导血管生成，称VEGF。VEGF是一种分泌性糖基化多肽因子，其作为重要的血管生长因子之一，妊娠早期参与胎盘血管网的形成，妊娠晚期对促进胎儿的生长发育意义重大。其主要是通过调节血管内皮细胞的通透性实现的[16]。与此同时，在促进胎盘血管发生和维持血管内皮细胞功能中具有重要意义[17]。其主要分布于胎盘的细胞滋养细胞、合体滋养细胞、绒毛间质血管细胞和血管内皮细胞等。VEGF的分泌属于氧依赖性的[18]。HDCP患者全身小动脉痉挛导致胎盘缺血、缺氧，引起VEGF合成减少。Lyall等[19]报道，随着HDCP病情的加重，胎盘VEGF的合成和分泌过程受到明显抑制，VEGF 的血浆含量亦逐渐降低，从而进一步影响血管内皮细胞和滋养细胞的生理功能，加重胎盘缺血、缺氧[20-21]，从而加重HDCP的病情。由此推测，HDCP患者外周血及其胎盘中VEGF的测定可作为判断患者病情发展的指标之一。

3 vWF的基因结构、生物学作用及与HDCP发病的关系

3.1vWF的分子生物学 vWF基因位于12号染色体短臂，由51个内含子和52个外显子组成，长约178 kb。前17个外显子负责编码5'端非翻译区(NTR)、信号肽和前肽(vWF Ag:Ⅱ)，长约80 kb；其余35个外显子编码vWF成熟亚单位和3'-NTR[22]。vWF的基因具有高度多态性，有160余种。vWF水平在很大程度上受单核苷酸多态性(SNP)的影响，不同SNP基因型的人群对疾病的易感性不尽相同[23]。vWF是由内皮细胞和巨核细胞生成的一种具有黏附功能的分子量超过数百万的大小不等的的血浆多聚体糖蛋白。

3.2vWF的生理功能 可稳定、维持和加强凝血因子Ⅷ在血液中的稳定性，在HDCP患者内皮细胞受损时的血小板聚集、纤维蛋白原沉着及血栓形成中起重要作用；在血小板活化且在受损伤或者刺激的血管内皮血栓形成时， vWF与血小板膜蛋白2b和(或)3a结合的同时使得血小板活化，诱导内皮下血小板的最初黏附。

3.3vWF与HDCP 妊娠期间，机体为适应胎盘、胎儿生长发育的需要，各个系统发生一系列适应性变化。其中妇女凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ增加，而凝血因子Ⅺ、ⅩⅢ降低。近年来的研究进一步发现，vWF是由内皮细胞合成，生理妊娠状态下vWF明显升高[24-25]。HDCP时，血管内皮激活和损伤导致一系列凝血因子产生增加，抗凝因子产生减少，进而促进血栓形成。其中，vWF即是促进血栓形成的重要因子之一。国外相关研究也显示，随着妊娠HDCP病情的恶化， vWF在其血浆中的含量也进一步的升高，且远远高于正常妊娠的妇女。因此，vWF被认为是血管内皮细胞损伤的重要标记物之一。研究显示，vWF对于HDCP早期筛查的敏感性也较高，其值的升高最早可在24 w时测得[26]，可作为早期HDCP病情变化和胎盘功能检测的重要临床指标，对及时预防HDCP的恶化有重要的临床价值。

4 展望

综上所述，到目前为止，仍未能阐明HDCP最根本的致病机理。本文通过对HDCP患者血浆及其胎盘VEGF和vWF的相关性文献综述，进一步明确了HDCP的发病原理，为临床医生对HDCP的早预防、早诊断、早治疗提供了新的线索，从而减少危重并发症的发生，提高HDCP患者母婴生存率。相信随着现代医学及其相关辅助检测技术的迅速发展及广大学者大量的研究，HDCP这一全球性产科难题的发病机理及其防治措施终将会水落石出。

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