心脏再同步化治疗与室性心律失常关系研究进展

费翔 综述 张晨君 葛智儒 审校

(1.上海市浦东新区公利医院全科医学科，上海 200135;2.上海市浦东新区公利医院心内科，上海 200135)

多项研究证实心脏再同步化治疗(CRT)通过双心室起搏来实现心室的同步去极化，增加心肌的收缩力和顺应性，改善心脏结构重构、电重构，改善心力衰竭患者的运动耐力和生活质量，减轻功能性二尖瓣反流，提高左心室收缩功能和生存率，但心脏性猝死发生率在CRT 中仍很高。CRT 后心外膜起搏可引起跨室壁复极离散度(TDR)增加，从而增加恶性室性心律失常的发生，CRT 可能存在致室性心律失常作用［1-5］。现就CRT 与室性心律失常关系、临床研究及防治对策等做一综述。

1 CRT 致心律失常电生理机制

心室肌中M 细胞约占心室壁构成的30%～40%，与心内膜层和心外膜层细胞的动作电位时程(APD)相比较，M 细胞的APD 最长，三种主要心室肌细胞类型复极化过程的差异代表心电图上的T 波。M 细胞的APD 决定了QT 间期，心外膜的APD 决定了T 波顶峰与终点间期(Tpeak-Tend)，Tpeak-Tend 间期是TDR的指标［6］。左心室激动从心内膜移到心外膜后，心肌的激动顺序能显著改变QT 间期、T 波形态和Tpeak-Tend 间期。心室肌存在内在不均一性，同质心肌相反的心室壁激动方向虽使QRS 波与T 波的极性发生改变，但是APD、QT 间期，TDR 或Tpeak-Tend 间期却没有变化;对于异质心肌，相反的心室壁激动顺序可延长Tpeak-Tend 间期和TDR，提示心外膜除极和复极更早，而M 细胞的除极和复极均延迟，心外膜细胞提前激动及提前复极可能是导致QT 间期延长、跨壁电学各向异性及尖端扭转型室性心动过速的原因［5］。

2 左心室起搏致心律失常的实验研究及临床研究

关于左心室壁激动方向改变后QT 间期延长的细胞基质研究［7］，先前已经证实M 细胞对TDR 的作用，并且在正常心室壁激动顺序被逆转时扩增，M 细胞延迟的激动和复极化，和心外膜细胞较早激动及复极化一起成为折返基质。另有实验表明双心室起搏或左心室起搏的电压输出、室间延迟和不同起搏位点造成室性心律失常［8］。同时实验结果显示在延长APD 药物dofetilide 作用下，心外膜起搏可致早期后除极的形成及跨膜扩散，并由此导致室性早搏出现于前一心搏的T 波上即R-on-T 室性期前收缩和尖端扭转型室性心动过速的形成。Fish 等［5］采用动脉灌注的犬左心室楔形标本同步记录了在心外膜与心内膜起搏时的跨壁心电图和内、中、外三层心肌细胞的跨膜动作电位。当由心内膜起搏调整至心外膜起搏时，QT 间期和TDR 均显著增加，中层(M)细胞与心外膜细胞传导时间显著延长。在快激活延迟整流钾电流阻滞剂E4031和cisapride 应用下，上述各项电生理指标均增加或延长，但M 细胞与心外膜细胞APD 无明显改变。

Medina-Ravell 等［7］的研究显示，左心室心外膜起搏时校正的QT 间期明显延长，校正的TDR 明显延长。他们早期研究的29例患者，左心室心外膜起搏和双心室起搏导致显著的QT 和JT 间期延长，增加了TDR。在其中4例患者中，双心室及左心室起搏出现频繁的期前收缩，而右心室起搏时都被抑制。Daniel等［9］研究随访269例行植入型三腔转复除颤器(CRTD)术的患者，发现4 年的室性心律失常事件发生率为36%。经Cox 比例回归风险模型分析发现左心室舒张末期内径＞61 mm 是独立的预测因素，室性心律失常事件发生率为51%，而左心室舒张末期内径＜61 mm的患者室性心律失常的发生率是26%，后者发生室性心律失常的主要相关因素是基础治疗中缺乏β 受体阻滞剂及存在持续室性心律失常病史，而且早期(＜180 d)放电治疗是心力衰竭再住院强有力的预测因素。Chalil 等［10］的一个临床试验研究中对75例难治性心力衰竭(NYHA 分级Ⅲ/Ⅳ)以及QRS 间期0.12 s患者予以CRT，植入48 d 后测量心电图校正的QT 间期和QT 离散度(QTD)，结论是起搏器植入后心室复极化的衡量有助于选择合适于CRT 合并除颤治疗的患者。研究发现CRT 减少进行性心力衰竭的死亡，CRT 对QTD 有不同的作用，有些减少而有些增加，重大心律失常事件与起搏诱导的QTD 延长有关。Ouellet 等［11］研究发现，带除颤功能的CRT 起搏器明显减少危及生命的室性心律失常事件，但不减少已发生过室性心律失常患者再发的风险，并且可能增加无左束支传导阻滞患者室性心律失常风险。Mafi 等［12］的个案报道发现双室起搏时，24 小时动态心电图提示室性期前收缩40 000 次，关闭左心室电极时室性期前收缩4 000次，电极放置在有心肌瘢痕部位更容易发生快速性室性心律失常。

这些资料表明，左心室心外膜起搏诱导QT 间期延长和TDR 增加可能是增加室性心律失常的危险因素。

3 CRT 抗心律失常机制及临床研究

左心室功能低下和心力衰竭患者的致心律失常基质包括复极离散、神经信号介质的改变、钙稳态的改变、传导的改变、心肌缺血以及遗传倾向［13］。Restivo 等［14］对心肌梗死后犬的研究表明，心室双部位同步起搏具有抗心律失常作用。在该研究模型中，结扎左前降支动脉制作心肌梗死模型形成心外膜层电生理异常。通过程序早搏刺激能够诱发8 字折返性室性心动过速，发现存活的心外膜心肌不应性分布以梗死区为中心偏心性层状分布，期前收缩刺激通常在出现复极离散的缺血区边缘产生一个弧形的功能性传导阻滞。基础窦性心律下，通过心室双部位同步起搏(右室流出道及左心室缺血区)能够改变不应性空间分布，预防诱发折返的发生。认为预防折返发生的主要原因是减少和(或)改变弧形的功能性传导阻滞范围。Aiba等［15］对快速起搏诱发心力衰竭犬研究发现，CRT 可使收缩性心力衰竭诱导的离子通道重构和钙离子稳态异常部分恢复，并可使局部APD 的各向异性减小。

Kies 等［16］对植入CRT 患者6 个月以上随访发现，植入CRT 后患者左心室重构明显逆转，室性心动过速诱发减少，认为CRT 抗心律失常的原因是使左心室壁僵硬度降低、左心室重构明显逆转。长期随访中，CRT 有反应者室性心律失常减少，术后前6 个月中，射血分数提高者室性心律失常事件也减少。Itoh等［17］对84例CRT 患者随访发现Tpeak-Tend 间期、室性心动过速及心室颤动，在术后6 个月、12 个月时较术后1 个月时明显减少，有反应者较无反应者减少更明显。Kutyifa 等［18］在MADIT-CRT 研究中对797例明确左心室电极位置的CRT 患者分析发现，电极导线在左心室侧、后位置与较低的室性心律失常风险相关，包括室性心动过速、心室颤动。而左心室电极导线位于前壁，室性心律失常发生率明显高于侧、后壁，与单纯植入式转复除颤器(ICD)植入患者风险相当。与前壁及单纯ICD 相比，CRT 左心室电极导线在侧后壁不增加室性心律失常风险。Eickholt 等［19］研究也发现左心室功能的改善与室性心律失常事件的减少相关。Thijssen 等［20］发现CRT 无反应者室性心律失常较有反应者明显增加。Kutyifa 等［21］的研究提示轻度心力衰竭患者无论有无完全性左束支传导阻滞，基线左心室不同步都不能预测室性心动过速、心室颤动及相关性死亡，而CRT 起搏器植入后改善了左心室不同步，可明显降低左束支传导阻滞患者室性心律失常的发生率。多项研究表明解剖重构可能与电重构密切相关［22-24］。上述研究表明CRT 抗心律失常与心肌逆重构、心功能改善、交感神经活性降低密切相关。

4 心脏复律除颤器

对适合CRT 的大多数患者是否植入ICD 目前尚存在争义。心力衰竭猝死研究发现，ICD 治疗能使缺血或非缺血性心脏病、NYHA 分级Ⅲ或Ⅳ、射血分数＜35%以及没有持续性室性心动过速或心室颤动史的患者，5 年总原因死亡率显著减少［25］。Rivero 等［26］荟萃分析提示:CRT 可以显著降低总死亡率，心力衰竭加重导致的病死率，CRT 不增加但也不降低ICD 的危险，因此对合并猝死高危因素的患者，CRT +ICD 优于CRT。Nayak 等［27］针对191例行CRT-D 术患者研究，8例术后发生室性心动过速，其中2例最终左心室起搏关闭，1例更换心外膜导线，余经药物或射频消融治疗有效，随访发现3例经过1～8 个月(平均4.3 个月)死于泵衰竭，1例在室性心动过速发作住院期间接受同位心脏移植，3例再未发生室性心动过速，最后1例更换为另一根心外膜电极导线的患者4 个月后再发单形性室性心动过速，但发作频率较以往降低。COMPANION实验［28］证实，随机接受CRT +ICD 的患者总原因死亡率显著降低，提示CRT-D 较CRT 进一步降低病死率。为此，欧洲心脏病协会已经出台相关指南，对CRT-D 的应用适应证提出了相应的建议［29］。

5 小结

近期研究似乎更倾向于CRT 减少室性心律失常的发生，但目前尚没有有效的临床和电生理参数来判定哪些CRT 患者需要ICD 装置，但倾向于CRT 术时同时植入ICD。术前严格把握CRT 适应证筛选CRT最有可能获益患者，室性心律失常发生概率会降低。CRT 术后室性心律失常的确切机制、治疗策略还需大规模的临床研究来明确。

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