卵圆孔未闭与脑卒中的相关性及其治疗的研究新进展

李安昕 综述 罗素新 审校

(重庆医科大学附属第一医院心血管内科，重庆 400016)

先天性心脏病卵圆孔未闭(patent foramen ovale，PFO)在普通人群中的发病率约25%，是静脉系统血栓到脑血管的潜在通道。有关研究证实PFO与不明原因脑卒中(cryptogenic stroke，CS)有关，然而，是否存在必然联系尚未可知。PFO与脑卒中的病理生理过程以及PFO封堵治疗适应证尚需进一步研究明确。再者，选择何种治疗方案可能有待经导管PFO封堵治疗与药物治疗的临床试验结果报道后。本文就目前对PFO的认识及行PFO封堵的临床意义做一综述。

1 PFO的流行病学和解剖学

卵圆孔是胎儿时期允许血液自右心房流入左心房的孔道。出生后，肺循环系统逐渐发育成熟，左心房压力增高，压迫卵圆窝瓣于卵圆窝缘形成卵圆孔功能闭合。约出生后1年，卵圆窝瓣与卵圆窝缘之间形成纤维素附着出现卵圆孔永久性解剖闭合。大多数人卵圆孔的解剖闭合发生在婴儿时期，然而一部分人的卵圆孔并未完全解剖闭合。一项荟萃分析的尸检和超声检查表明卵圆孔解剖闭合不全的发生率约为25%[1]。因此，PFO应该被看做解剖变异，而不能作为矛盾栓塞及其他某些临床表现的病理改变。

原发隔上的膜起单向活瓣作用，通过其分流量可因左心房内压力而改变。在正常情况下，左心房压力高于右心房，该活瓣关闭，不产生分流或只在心动周期某个很短间期出现心房间少量生理性分流。但在Valsalva试验动作时，右心房压力增高，该活瓣开放致卵圆孔直径增大，可引起右向左分流并改变分流量。PFO的生理作用因分流量变化而不同。然而，单纯的体外检测手段很难准确测出卵圆孔开放的最大直径，即使在心导管试验中使用低压气囊或尸检中也同样难以得到准确数据。临床上大多采用经食管超声心动图(TEE)和经胸壁多普勒超声心动图来诊断PFO并对其分级，生理盐水造影超声心动图检查通过识别间断流经PFO的少量右向左分流，可增加PFO诊断的敏感性。因经上肢静脉注射的造影剂可能受到下腔静脉回流血液影响，因此在生理盐水造影超声心动图检查中推荐使用经股静脉注射对比剂[2]。

2 PFO与脑卒中的关系

在美国，脑卒中的年发病率为80万人，其中75%为首发，25%为再发。短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)，即由于脑动脉一过性供血障碍导致脑组织的可逆损伤，在美国其年发病率为20万～50万人[3]。目前，TIA和脑卒中的临床和解剖学定义均存在差别。25%～40%的脑卒中发病机制不明，即为CS。

目前，大多认为PFO是CS的病因之一且在CS的病理生理过程中有重要作用，并提出来源于右心或静脉系统血栓、空气栓塞或其他栓塞均可通过潜在通路，即PFO到达脑血管引起血管栓塞导致脑卒中发生(即矛盾栓塞)，PFO处本身形成的原位血栓也可到达脑血管进而引起脑卒中。1988年，Lechat等报道了160例年龄＜55岁的CS患者PFO的发生率比普通人群高40%。Petty等[4]通过TEE对116例脑梗死患者进行研究后有相似的发现，认为不明原因脑梗死患者中的PFO发生率为40%，而病因明确脑梗死患者的PFO发生率为25%。对CS患者行Valsalva动作时，出现右向左分流或双向分流的PFO概率为50%。其他几项研究[5-7]也表明PFO与 CS存在关联，并提出PFO在脑卒中病理生理学中有积极作用。据Overell等报道，年龄＜55岁且合并PFO的患者发生脑卒中的概率是其他原因脑卒中的6倍以上。Handke等[8]研究表明，PFO发病率在CS患者中比病因明确脑卒中患者中高，提示矛盾栓塞是脑卒中的病因之一。总之，研究表明CS患者PFO发病率(50% ～60%)高于普通人群PFO的发病率(20% ～25%)，同样也比病因明确脑卒中患者发病率高。

然而，前瞻性研究并不支持PFO是CS病因这一理论。Meissner等[9]认为以前的研究方法存在众多缺陷，正因为这些缺陷，我们不能肯定PFO是再发脑血管事件的独立危险因素。PFO在普通人群中发病率为25%，然而只有合并其他危险因素的小部分患者会出现PFO处血栓形成，进而出现脑卒中，因此并不推荐预防性PFO封堵。一系列前瞻性研究[7]的荟萃分析[10]并未证实合并PFO的CS患者再发的风险比不合并PFO的高。然而，这项荟萃分析没有说明行PFO封堵术能否降低既往有矛盾栓塞病史患者脑卒中复发率。Bridges等报道，对反复发作脑血管事件且合并房间隔缺损或PFO的患者行经导管PFO封堵术后，其局灶性脑血管事件的再发率有所降低。但该试验存在失访偏倚及时间效应偏倚。

目前，关于PFO相关性血栓的首选治疗方案尚未明确[11-12]。据Myers等报道，PFO封堵治疗相对于单纯抗凝治疗并没有明显改善矛盾栓塞患者生存率。

3 房间隔瘤和PFO的大小

房间隔瘤(atrial septal aneurysm，ASA)是房间隔局部或整体呈现一种瘤状凸向任何一侧心房的心脏异常结构。目前ASA仍缺乏统一诊断标准，广泛采用Hanley等提出的标准:(1)瘤体膨出超过房间隔平面≥15 mm;(2)心动周期中房间隔摆动≥15 mm;(3)ASA基底部≥15 mm。满足其中一条即可诊断。

ASA大多合并PFO。ASA、PFO大小是否为脑卒中的病因尚未达到统一认识。TEE证实合并ASA(合并或不合并PFO)的脑缺血患者中，ASA是惟一的潜在心源性血栓来源[13]。伴随ASA出现的小房间隔缺损、过大静脉腔瓣、PFO均为矛盾栓塞的高危因素[14]。Mas等[7-9]报道PFO、ASA可联合评估再发脑卒中的发生率，但Homma等研究表明PFO分流程度、是否合并ASA与脑卒中再发和病死率均无关。di Tullio等[15]报道，PFO(合并或不合并ASA)与脑卒中再发风险无关，但ASA与再发脑卒中是否相关尚待研究。同样，PFO大小是否为CS的高危因素未达到统一认识。部分研究表明[16]，TEE测得在Valsalva动作中最大直径的PFO是CS患者的首要危险因素，另外一些研究[17]则否定这一结论。

4 PFO的治疗

4.1 外科治疗

经开胸行PFO封堵治疗具有侵袭性，其并非PFO的首选治疗方法。围手术期的主要并发症为心律失常、出血等。经外科封堵PFO治疗的脑卒中或TIA年再发率为7.9%[18]。小样本研究外科封堵PFO可降低再发性脑卒中的发生率。另外，外科治疗后大多需联合药物治疗使试验结果存在混杂偏倚。

4.2 药物治疗

非对照试验表明CS后的药物治疗对预防其再发有效[19]，但最佳方案是抗血小板治疗还是抗凝治疗仍存在争议。WARSS研究[20]报道，分别使用华法林、阿司匹林治疗非心源性栓塞的脑卒中，两者均可降低脑卒中再发率，但二种药物间比较无显著差别。但该研究未对合并PFO脑卒中的再发率进行系统评估。同时，两种药物均可导致CS后再发脑血管事件。大量研究[10，19-21]报道，药物相关性脑卒中、TIA 的年再发率为3.8%～12%。

4.3 介入治疗

1992年，Bridges等报道PFO的介入治疗，由于PFO的解剖形态和邻近组织结构在介入封堵治疗过程中的重要性，经食管或心腔内超声心动图在PFO介入封堵中尤为重要。PFO介入封堵治疗也同样存在并发症，包括封堵过程中的血管损伤、心肌穿孔、空气栓塞以及术后的封堵器栓塞、早发及迟发血栓和房性心律失常。大型封堵器因尺寸及易与周围组织粘连并不适用于PFO封堵治疗[22]。目前使用封堵器过程中，并发症的发生率虽不高，但不容忽视[23]。因为这些并发症大多是可以预防的或是一过性的，或者可以通过技术和设备的改善而避免。

通过介入封堵术治疗PFO的脑卒中和TIA的年再发率为 0% ～ 5%[22，24-25]。据 Stackhouse 等[27]报道经药物治疗的脑卒中和TIA的再发率为3.8%～12.0%，而进行PFO封堵治疗后降为0% ～4.9%。据Kutty等[22]报道，经PFO封堵治疗后，脑卒中和TIA再发率为3.4%，脑卒中事件再发率则为0.9%。这些研究表明在降低脑卒中、TIA的再发率方面，PFO封堵治疗和药物治疗具有统计学差异，然而，未证实PFO封堵治疗优于药物治疗。临床工作中，必须强调行经导管PFO封堵术只是去除CS可能的一个病因。

目前仍缺乏充分证据表明经导管PFO封堵术治疗CS、TIA、PFO的有效性，PFO封堵治疗的意义及适应证需进一步研究确定。

5 比较PFO介入治疗及药物治疗的相关临床试验

目前，经导管PFO封堵治疗CS疗效尚未肯定，大量非随机对照试验表明经治疗后再发率有所下降。有效程度与初发CS患者使用药物治疗相当。

CLOSUREⅠ研究[26-27]纳入909名60岁经 TEE确诊为PFO合并或不合并ASA的CS或TIA患者。研究对象随机分为试验组和对照组。试验组予STARFlex装置行PFO封堵联合药物治疗(阿司匹林联合氯吡格雷6个月之后再单用阿司匹林18个月)，对照组仅予药物治疗(单独使用阿司匹林或华法林或二者联合服用24个月)。

试验结果未证实在预防脑卒中或TIA复发方面试验组优于对照组。脑卒中两年再发率均为3%，与PFO分流程度及是否合并ASA无关，也未证实ASA是脑卒中再发的危险因素。试验组存在3%的操作相关血管并发症。该试验首次报道了装置相关性围手术期房性心律失常发生率为5.7%。这表明需要进一步研究以确定PFO封堵术的适应证。

经导管心血管治疗学2012年会首次公布了人们期待已久的RESPECT研究和PC研究的结果，研究现已发表于《新英格兰杂志》。PC临床试验是Meier等进行以CS患者为研究对象，分别给予行经皮PFO封堵治疗和抗凝治疗，并随访两组脑卒中再发率。PC试验纳入414名患有CS、TIA和外周栓塞患者。188名患者成功接受PFO封堵术，200名患者接受了抗凝治疗。研究主要终点为非致命性脑卒中、TIA或外周栓塞。手术组和药物组分别有3.4%和5.2%的患者出现主要终点。研究人员表明，由于事件发生率低于预期值，目前研究数据不足以证实两组主要终点是否存在显著差异。

RESPECT研究仅纳入隐性脑卒中患者，随机分组后，499名患者接受PFO封堵术，481名接受药物治疗。药物治疗组退出的患者较多，因此随访几年后组间差距较为显著。初步分析发现，手术组的主要终点结果并不优于药物组。不过，通过完成治疗分析发现PFO封堵治疗有显著差别。

两项研究都证实了Amplatzer设备的安全性，RESPECT研究通过两个预先设定的分析方案发现封堵术具有一定优越性。两项研究的初步分析发现，PFO封堵术(Amplatzer封堵器)预防血栓形成效果并不优于抗血栓药物治疗[28]。然而，仍有很多不确定问题。RESPECT尚未完成的随访研究，以及两项研究数据的荟萃分析也许可以提供较为确切的答案。

6 小结

PFO是一种较为常见的先天性心脏病，临床上主要通过TEE和经胸壁多普勒超声心动图来诊断PFO并对其进行分级，多认为PFO是CS的病因之一且在CS的病理生理过程中有重要作用，静脉血栓经PFO到达脑血管引起矛盾栓塞。目前仍缺乏充分证据表明经导管封堵术治疗PFO的有效性，PFO封堵治疗的意义及适应证需进一步研究确定。

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