主动脉球囊反搏最新临床研究回顾

吴英乐 综述 董平栓 审校

(河南科技大学第一附属医院心血管内科，河南洛阳 471003)

1952年Kantrowitz的实验为反搏技术提供理论基础，1962年Mouloupulosl设计了一种主动脉球囊反搏(IABP)气囊导管，1968年IABP作为急性心肌梗死合并心源性休克患者的辅助装置，首次应用于临床[1]。初步验证了IABP具有重要的生理作用，包括改善心功能，提高舒张压，以及降低心肌耗氧量[2]。此外，IABP可以提高患者冠状动脉、脑和肾的灌注，尤其是在心源性休克患者经皮冠状动脉介入治疗(PCI)过程中[3]。然而最近公布的相关随机临床试验的数据却并不支持IABP这种令人印象深刻的生理获益。

2012年中国PCI指南中指出，急性ST段抬高性心肌梗死(STEMI)的血运重建治疗，对无血流动力学障碍的患者，应避免常规应用IABP(ⅢB)。对STEMI合并心源性休克患者不论发病时间也不论是否曾溶栓治疗，均应紧急冠状动脉造影，若病变适宜，立即直接PCI(ⅠB)，建议处理所有主要血管的严重病变，达到完全血管重建;药物治疗后血流动力学不能迅速稳定者应用IABP支持(ⅠB)。

美国心脏病协会(ACCF/ACC/SCAI)在心血管造影和介入指南中对IABP的推荐级别为ⅡB级[4]，欧洲心脏病学会(ESC)对急性心肌梗死合并血流动力学不稳定，尤其是心源性休克或机械性并发症的患者，进行心肌血运重建时IABP的使用推荐级别为Ⅰ级[5]。这些指南对IABP推荐使用的证据均为C级，大部分是病理生理学的假设、专家意见，以及在PCI治疗时代以前，对接受溶栓治疗的患者所进行的一些注册研究和非随机试验所观察到的临床获益。尽管IABP的使用缺乏令人信服的证据，但目前IABP仍然是心源性休克患者最常使用的辅助循环装置之一。不仅使用于急性心肌梗死合并心源性休克的患者，同时也用于高危PCI。近年，报道了很多高危PCI和急性心肌梗死合并或不合并心源性休克患者使用IABP的随机对照实验。在这篇文章中将回顾一下这些最新的临床研究。

1 高危PCI

并没有明确的标准来定义高危PCI，但是严重的左心功能受损，大面积心肌缺血，血流动力学不稳定及心肌梗死等都是增加PCI手术并发症风险的关键因素。在这些高风险情况下，使用IABP可以确保血流动力学的稳定。

Kahn等[6]在 1990年首次在高危 PCI中使用IABP。20年后，2010年《JAMA》发表的 BCIS－1研究，是首个评估高危PCI患者选择使用IABP有效性的随机试验[7]。最近 Romeo等[8]进行的一项荟萃分析，纳入了7个随机试验和4个观察性研究，2 134名高危PCI患者，观察预防性置入IABP的作用，荟萃分析结果并没有发现两组主要心脏和脑血管事件，院内病死率，并发症或者脑卒中有明显统计学差异，此结果和BCIS－1研究结果一致。

BCIS－1是一项前瞻性、开放、多中心的随机对照试验，旨在评价高危PCI前常规置入IABP是否减少患者院内或PCI术后28 d的主要不良心脏和脑血管事件(major adverse cardiac and cerebrovascular events，MACCE)。MACCE为首要复合终点，包括死亡、急性心肌梗死、脑血管事件或出院后28 d内通过PCI或冠状动脉搭桥术再次进行血运重建。次要终点是6个月的全因死亡率、主要手术并发症(长时间的低血压、需要除颤的室性心动过速/心室颤动，或需要机械通气的心脏呼吸停止)、出血并发症、穿刺点并发症、短暂性脑缺血发作和住院时间延长[7]。本实验随机纳入301名患者，左室射血分数均＜30%，选择IABP置入组151例，未计划IABP置入组150例。值得一提的是BCIS－1用BCIS危险评分量化心肌缺血的风险，但忽略了技术方面的问题，这种量化会造成程序的繁琐，并且增加不良结果的可能性。

研究结果显示，选择IABP置入组和未计划IABP置入组的 MACCE发生率无显著差异[15.2%vs 16.0%，P=0.85(其中，死亡分别为 2.0% 和 0.7%，P=0.34;心肌梗死为 12.6% 和 13.3%，P=0.85;急诊再次血运重建为0.7%和2.7%，P=0.21;脑血管意外则为2例和0例)]。主要的次要终点，如6个月的全因死亡率，并发症和住院时间延长，两组并无统计学差异。但选择IABP支持组的手术并发症显著降低(1.3%vs 10.7%，P ＜ 0.001)，最常见者为术中长时间的低血压(2例 vs 10例)。BCIS－1研究的结果表明，尽管选择IABP支持组手术并发症减少，PCI术前常规置入IABP不能减少高危PCI患者的MACCE发生率[9]。手术并发症主要是由于持续的血流动力学不稳定造成的，同时它也是“补救性”IABP应用(12%)的主要原因之一。未计划IABP置入组有18例患者(12%)因低血压而接受了“补救性IABP”置入，虽然在预防MACCE方面“补救性”IABP应用并无明显优势证据，但应该注意到，这组患者实际上代表了一个处于更高危的患者亚组。在这种情况下，进行高危PCI时使用机械循环辅助装置似乎更明智，换言之，把IABP视作一种备用装置似乎更合理。

在BCIS－1研究中，选择IABP支持组6月病死率具有优势趋势(4.6%vs 7.4%)，但无统计学意义(P=0.32)。可能是由于样本量偏小，另一方面，可能是由于BCIS－1研究并未着重比较这个时间点的病死率。但因为考虑到远期临床事件的自然增长，BCIS－1研究评估了所有患者的长期病死率。BCIS－1研究长期随访[10](平均51个月)发现，选择IABP支持组全因死亡率明显降低 34%，(HR 0.66，95%CI 0.4 ～0.98;P=0.039)。有趣的是，随访6个月时的危险比(HR 0.61)和长期随访的危险比相似，暗示了早期选择IABP支持的临床获益可能仍然存在。然而，所观察到的临床获益机制并不清楚。

2 STEMI

STEMI患者行急诊PCI风险相对增加，STEMI合并或者不合并心源性休克，急诊PCI的病死率分别是择期PCI的10倍和100倍。

CRISP－AMI研究结果最近在《JAMA》公布[11]。CRISP－AMI研究是一项前瞻性、开放、国际化、多中心、随机对照试验，旨在观察急性STEMI不伴有心源性休克且疼痛发作在6 h以内的患者，急诊PCI前常规置入IABP是否可以减小梗死面积。CRISP－AMI研究随机纳入337名患者，随机分为两组，急诊PCI前置入IABP组161人，单纯PCI组176人，研究首要终点为心肌梗死面积的减少，使用经过验证的心脏核磁共振成像进行测量[12]。结果显示，两组心肌梗死面积的减少无明显统计学差异。本研究中，单纯PCI组15名患者(8.5%)接受了IABP置入。亚组分析中，左前降支近端病变和再灌注血流0～1级的患者，急诊PCI前置入IABP组和单纯PCI组心肌梗死面积的减少同样无统计学差异。尽管患者置入IABP会造成进行PCI时间大约有平均10 min的延迟，但并没有影响两组的结果。值得注意的是，CRISP－AMI研究纳入的患者平均梗死面积为40%，但是并没有明显的血流动力学不稳定，提示用心脏核磁共振成像可能会高估心肌梗死面积。本研究中两组患者相对较低的30 d病死率也间接地证实了这一点。因此对于心肌梗死面积较大的患者(心肌缺血面积大或者缺血再灌注时间延长)，置入IABP是否获益仍不得而知。Sjauw等[13]进行了一项荟萃分析，纳入7个随机试验和9个观察性研究，观察在急性心肌梗死伴或不伴心源性休克患者中IABP的使用。他们的研究结果并不支持IABP在高危STEMI患者中应用。

3 心源性休克

期待已久的关于IABP在心源性休克患者中应用的随机试验(IABP－SHOCKⅡ研究)，研究结果最近在《New England Journal of Medicine》发表[14]。

IABP－SHOCKⅡ研究是一个纳入600名患者的前瞻性、多中心、开放的、随机对照试验。旨在探讨在早期通过PCI或者冠状动脉搭桥术进行血运重建后，和最佳的药物治疗相比，IABP对心肌梗死合并心源性休克患者的疗效和安全性。600名心肌梗死合并心源性休克的患者随机分入两组。主要终点事件为30 d全因死亡率。次要终点包括血流动力学恢复稳定时间、ICU住院时间、肌酐、乳酸水平等。研究结果向传统观念提出了挑战，研究结果显示，应用IABP并不能降低心肌梗死合并心源性休克患者30 d内的病死率，甚至次要终点也均没有统计学差异。重要的是，IABP与任何不良事件的增多均无关，包括再发心肌梗死、支架内血栓形成、出血、败血症或者脑卒中，两组发生率均相似。

IABP－SHOCKⅡ研究中595名患者完成了12个月的随访[15]，研究结果发表在《Lancet》杂志。结果显示，随访6个月IABP组病死率为48.7%，对照组病死率为49.2%，P=0.91。随访12个月 IABP组155人(52%)死亡，对照组 152 人(51%)死亡，P=0.91。两组再发心肌梗死、再次血运重建及脑卒中均无明显统计学差异，此结果支持了30 d随访的结果。

IABP－SHOCKⅡ研究长期随访结果未体现出置入IABP的临床获益，可能原因有以下几方面，首先，尽管实验和临床研究均表明使用IABP可以达到血流动力学的改善，但其对心排血量只有0.5 L/min的绝对增加[16]。其次，既往大部分探究IABP对血流动力学影响的相关研究，并没有设置对照组[16]。而在 IABPSHOCKⅠ这个早期先导随机研究中，IABP组和对照组相比，心脏输出功率、左室做功指数、血管阻力均无明显差异[17]。两组的心脏输出功率均明显增加，其与病死率相关[18]，这提示了最初血流动力学的改善更可能是由于血管再通的原因，而不是IABP的作用。

虽然这具有里程碑意义的试验被很多人认为是对在治疗心源性休克中选择性使用IABP理论的致命打击，但是以下有几个值得考虑的问题。第一，这个实验非常值得称道的地方是研究人员能够在紧急情况下同时在这种高危患者组中进行随机试验，并且观察到患者病死率(两组大约都接近40%)比以往的记录要低得多。这可能表明，该试验研究对象缺少严重的心血管代偿失调，也可能不代表风险最高的患者群体或者该试验可能强调了在管理心源性休克中药物治疗的进展。第二，在对照组中有10%的患者使用了IABP，并且更频繁的使用左心室辅助装置(7.4%vs 3.7%)，如果IABP、左心室辅助装置的使用是有益的，那么这两个因素很可能会降低对照组病死率。IABP组中的患者有4.2%未接受IABP置入，但是按照实验的意向治疗分析方案进行了分析。第三，IABP植入时间不受控制，多数(86%)患者接受IABP治疗前进行过基本的PCI治疗。虽然PCI前置入IABP患者和之后置入IABP的患者病死率无统计学差异，但是，只有＜15%的患者PCI之前置入了IABP，结果出现差异的可能性并不能排除，所以不能给出决定性结论。

4 总结

临床工作中已经接受了心源性休克的患者使用IABP，并且此观点国际上所有重要的医学指南几乎均认可。直到目前，终于有了充分有力的随机试验数据评估IABP的使用。近期的3个备受关注的随机试验[9，11，14]评估了 IABP 在不同高风险临床情况中常规使用的有效性，尽管研究中有一部分单纯PCI患者因为失代偿而“补救性”置入IABP，但最终研究结果并不能证实IABP的有效性。CRISP和SHOCK试验中观察到的相对较低的30 d病死率可能表明病情最严重(死亡和出现并发症的风险最高)的患者没有被纳入研究中，这会破坏对治疗方案获益的评估。这些研究均表明置入IABP不会造成血管或者出血并发症的增多，即使是对于急性心肌梗死的患者亦是如此，证实了高危患者使用IABP的安全性。然而，仍需要长期的数据来证明IABP的临床获益。

最近的研究结果可能会影响到临床上IABP的使用。2012年ESC指南对STEMI合并心源性休克使用IABP推荐级别为ⅡB，2013年ACC指南对STEMI合并心源性休克，保守治疗不能迅速稳定情况的患者，IABP推荐等级为ⅡA。2012年中国PCI指南中指出，STEMI的血运重建治疗，对无血流动力学障碍的患者，应避免常规应用IABP(ⅢB)。对STEMI合并心源性休克患者不论发病时间也不论是否曾溶栓治疗，均应紧急冠状动脉造影，药物治疗后血流动力学不能迅速稳定者应用IABP支持(ⅠB)。提示了临床工作者需要更谨慎，个体化选择治疗方案，对于急性心肌梗死患者IABP不推荐作为常规辅助治疗手段，但对于血流动力学不稳定，合并心源性休克的患者，IABP或者其他左心室辅助装置的选用仍是有必要的，且应做到尽早、尽短。即对于STEMI合并心源性休克的患者，应尽早使用IABP，确保血流动力学稳定;其次应联合使用合理药物治疗，缩短IABP使用时间，避免其本身的并发症。总之，高危患者选用左心室辅助装置与否，需要个体化评估患者风险，谨慎选择适当的设备，要达到IABP的合理应用，可能还需要探究更完美的方案，或者更大规模的随机临床随访试验观察，以及对反搏术生理方面更深刻的理解，从而更好的个体化选择合适的治疗方案。

[1]Kantrowitz A，Tjønneland S，Freed PS，et al.Initial clinical experience with intra－aortic balloon pumping in cardiogenic shock[J].JAMA，1968，203:113－118.

[2]Scheidt S，Wilner G，Mueller H，et al.Intra－aortic balloon counterpulsation in cardiogenic shock:report of a cooperative clinical trial[J].N Engl J Med，1973，288(19):979－984.

[3]Kern MJ，Aguirre F，Bach R，et al.Augmentation of coronary blood flow by intra－aortic balloon pumping in patients after coronary angioplasty[J].Circulation，1993，87:500－511.

[4]Levine GN，Bates ER，Blankenship JC，et al.2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions[J].J Am Coll Cardiol，2011，58:e44－e122.

[5]Wijns W，Kolh P，Danchin N，et al.Guidelines on myocardial revascularization[J].Eur Heart J，2010，31:2501－2555.

[6]Kahn JK，Rutherford BD，McConahay DR，et al.Supported‘high risk’coronary angioplasty using intraaortic balloon pump counterpulsation[J].J Am Coll Cardiol，1990，15:1151－1155.

[7]Perera D，Stables R，Booth J，et al.The balloon pump－assisted coronary intervention study(BCIS－1):rationale and design[J].Am Heart J，2009，158:910－916.

[8]Romeo F，Acconcia MC，Sergi D，et al.Lack of intra－aortic balloon pump effectiveness in high－risk percutaneous coronary interventions without cardiogenic shock:a comprehensive meta－analysis of randomised trials and observational studies[J].Int J Cardiol，2013，167(5):1783－1793.

[9]Perera D，Stables R，Thomas M，et al.Elective intra－aortic balloon counterpulsation during high－risk percutaneous coronary intervention:a randomized controlled trial[J].JAMA，2010，304:867－874.

[10]Perera D，Stables R，Clayton T，et al.Long－term mortality data from the balloon pump－assisted coronary intervention study(BCIS－1):a randomized，controlled trial of elective balloon counterpulsation during high－risk percutaneous coronary intervention[J].Circulation，2013，127(2):207－212.

[11]Patel MR，Smalling RW，Thiele H，et al.Intra－aortic balloon counterpulsation and infarct size in patients with acute anterior myocardial infarction without shock:the CRISP AMI randomized trial[J].JAMA，2011，306:1329－1337.

[12]Kim RJ，Wu E，Rafael A，et al.The use of contrast－enhanced magnetic resonance imaging to identify reversible myocardial dysfunction[J].N Engl J Med，2000，343:1445－1453.

[13]Sjauw KD，Engstrom AE，Vis MM，et al.A systematic review and meta－analysis of intra－aortic balloon pump therapy in ST－elevation myocardial infarction:should we change the guidelines[J].Eur Heart J，2009，30:459－468.

[14]Thiele H，Zeymer U，Neumann FJ，et al.Intraaortic balloon support for myocardial infarction with cardiogenic shock[J].N Engl J Med，2012，367:1287－1296.

[15]Thiele H，Zeymer U，Neumann FJ，et al.Intra－aortic balloon counterpulsation in acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock(IABP－SHOCKⅡ):final 12 month results of a randomised，open－label trial[J].Lancet，2013，382(9905):1638－1645.

[16]Scheidt S，Wilner G，Mueller H，et al.Intra－aortic balloon counterpulsation in cardiogenic shock.Report of a co－operative clinical trial[J].N Engl J Med，1973，288:979－984.

[17]Prondzinsky R，Unverzagt S，Russ M，et al.Hemodynamic effects of intra－aortic balloon counterpulsation in patients with acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock:the prospective，randomized IABP shock trial[J].Shock，2012，37:378－384.

[18]Fincke R，Hochman JS，Lowe AM，et al.Cardiac power is the strongest hemodynamic correlate of mortality in cardiogenic shock:a report from the SHOCK trial registry[J].J Am Coll Cardiol，2004，44:340－348.