糖尿病心肌病早期诊断指标的研究进展

马雪娇 综述 林静娜 审校

(1.天津市人民医院，天津 300121;2.南开大学，天津 300071)

糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)是独立于冠状动脉病变、高血压和瓣膜病变之外的心肌原发性损害[1]。由于糖尿病的多因素性，在细胞和分子水平均可产生代谢干扰，从而引发心脏结构的病理重塑和功能异常，最初往往表现为无症状的进行性心肌病理改变。DCM导致的心力衰竭早期表现为射血分数正常的舒张性心力衰竭，继而表现为射血分数减少的收缩性心力衰竭[2]。目前DCM的发病率和病死率正迅速增加，然而有关DCM的发病机制尚未完全明了，诊断相关的生化指标成为近年研究的热点，现就DCM早期诊断指标的研究进展进行综述。

1 DCM的诊断

1.1 辅助检查技术

目前，对于DCM的早期诊断方法尚未充分验证。DCM早期心肌结构病理改变包括心肌肥厚、纤维化和脂质沉积。心功能异常表现为早期的舒张功能异常以及晚期的收缩功能障碍。DCM患者中的上述变化可以使用以下方法诊断。

1.1.1 超声心动图和多普勒成像

在DCM的早期阶段，超声心动图用来评估糖尿病患者的心脏结构和功能异常，相对廉价、无创。组织多普勒(tissue Doppler imaging，TDI)主要测量左心室等容舒张时间、二尖瓣环舒张早期运动速度(Ve)、舒张晚期运动速度(Va)和Ve/Va比值，并对所得数据进行对比研究，可将心脏舒张功能分为限制型二尖瓣血流图形和非限制型二尖瓣血流图形，其中非限制型二尖瓣血流图形包括正常型、损伤型和假性正常化型，该技术敏感性强、特异性高，被认为是评价不同程度冠心病患者左室舒张功能的可靠方法[3－4]。然而，心肌纤维化、肥厚及收缩功能障碍等病理改变并不局限于DCM，也存在于其他心脏疾病[5]，因此，需要采用特异性更高的技术辅助诊断。

1.1.2 磁共振成像

磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)是一种高度敏感的工具，不仅用于检测室壁运动异常和心脏肥大，亦可提供心律失常及心肌病的信息。Rijzewijk等[6－7]认为否认缺血性心脏病病史的患者中，含钆造影剂对比增强磁共振成像可以用来预测室性心律失常、心肌脂肪变性及心力衰竭的进展程度。心脏MRI通过不同的放射性元素和正电子成像技术(positron emission tomography，PET)可以探测心肌的代谢异常[8]。

1.1.3 心导管检查及冠状血管造影

DCM的不同阶段可以通过心导管检查诊断，左心导管检查可评估左室舒张末期压力，右心导管检查可测量平均肺动脉楔压，其往往与平均肺动脉压增加有关[9]。心导管检查是目前最佳的评估心腔内血流动力学技术，被认为是诊断舒张性心功能障碍的金标准。左室终末舒张压＞16 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)或肺毛细血管楔压＞12 mm Hg，是诊断舒张功能障碍的标准[2]，但因其是有创操作，目前较少应用。冠状血管造影术用于确定冠状动脉狭窄，其往往出现于DCM晚期。

1.2 血清标志物

1.2.1 基质金属蛋白酶和基质金属蛋白酶组织抑制因子

研究发现细胞外基质蛋白和持续的心室重构具有强烈的相关性[10－11]。基质金属蛋白酶 (matrix metalloproteinase，MMPs)是一种包含锌离子的内源性蛋白水解酶，在心力衰竭的发展过程中，对心肌细胞外基质成分Ⅰ型和Ⅲ型胶原进行降解，从而促进心肌纤维化，其亦可改变微小核糖核酸(MicroRNA，miRNA)的表达，导致心肌收缩功能障碍。心肌纤维化时，血清中MMPs(尤其是MMP－9)升高或MMPs组织抑制因子降低[12]。Ban 等[13]利用酶联免疫吸附(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)法测定 DCM 患者血清中的MMP－7，发现其水平在伴有舒张功能障碍的患者中明显高于舒张功能正常者。

1.2.2 同型半胱氨酸

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一种含硫氨基酸，为蛋氨酸的中间代谢产物，又称高半胱氨酸。研究发现，血浆Hcy每升高5 μmol/L，缺血性心脏病风险升高32%;每降低5 μmol/L，缺血性心脏病风险降低16%。血浆Hcy水平与心血管事件风险呈正相关[14]。既往研究已经表明，高同型半胱氨酸血症(high homocysteine，HHcy)和高血糖均可通过诱导氧化应激和减少过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator－activated receptor gamma，PPAR－γ)导致DCM，但二者的协同作用机制尚不清楚。Mishra等[15]在培养24周小鼠的HHcy和高血糖模型中发现，小鼠舒张末期内径增加，PPAR－γ及组织金属蛋白酶－4、抗氧化剂、硫氧还原蛋白抑制剂减少，而MMP－9增加，认为内源性 Hcy降低PPAR－γ的表达，诱导内皮－肌细胞(endothelial－myocyte，E－M)解耦联，导致舒张功能不全，进而发展为DCM。

1.2.3 其他标志物

血清中Ⅲ型前胶原氨基端前肽(aminoterminal propeptide of typeⅢ，PⅢNP)是该型胶原蛋白代谢的标志物。研究发现在胰岛素抵抗的肥胖患者中PⅢNP是左室功能障碍早期的一个重要指标[16]。Epshteyn等[17]发现伴有左室功能障碍的糖尿病患者中，96%表现为脑利钠肽水平升高(＞90 pg/mL)。肌钙蛋白(cardiac troponins T、N、I)是缺血性或炎症性疾病受损心肌释放的微粒。Russell等[18]发现在母亲为糖尿病的先天性心肌病或功能障碍的新生儿血液中肌钙蛋白T水平是升高的，然而在DCM的成年患者中，其临床意义仍不确定。O－连接 β－N－乙酰葡糖胺(O－linked β－N－acetylglucosamine，βO－GlcNAc)的水平在心脑血管疾病中增加[19]，也被视为预测DCM的指标。

1.3 miRNA可作为DCM的潜在生物标志物

miRNA是在真核生物中发现的一类内源性的具有调控功能的非编码RNA，通过mRNA的降解或翻译抑制调节基因的表达，是新兴的心血管疾病和糖尿病有前途的治疗靶点[20]。其异常表达与糖尿病及其并发症密切相关。在DCM患者肥大的心肌细胞中可看到 miRNA的异常表达[21]。近年有报道称，循环miRNA可作为心血管疾病的生物标志物[22]，特定的循环miRNA的特异性表达可用于诊断不同阶段的DCM。

2 DCM的预防

血糖水平升高被认为是DCM最主要的危险因素，但最近有临床试验显示强化血糖控制对病死率和改善心血管事件没有显著效果[23]。而导致糖尿病或心力衰竭的危险因素同样与DCM相关。这些危险因素包括高脂饮食、肥胖、心血管自主神经病变、炎症，基于DCM的不同阶段，应采取不同的预防措施。生活方式和饮食结构的改变可以减少糖尿病及其心血管并发症的发生率，是预防DCM进展的重要因素[24]。在动物及人体试验中，一些学者认为适当的体育锻练和健康的饮食方式都可以降低DCM的发生率[25－27]。

3 总结与展望

在糖尿病患者数量迅速增加的当今社会，DCM仍然是医学领域的一大挑战。近年有研究发现，就改善DCM而言，严格的血糖控制并非想象中的那么有效，但为缓解DCM控制高血糖仍必不可少。DCM不仅与血糖水平有关，高血压、高血脂和氧化应激作用也会导致并加剧DCM。早期诊断对于DCM的预防和恢复至关重要。血清标志物、超声心动图和MRI检查都是重要的诊断依据，另外，miRNA的最新进展为诊断DCM提供了一个崭新的平台。

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