频发室性期前收缩与心肌病的研究进展

李发有 综述 范洁 审校

(1.昆明医科大学，云南 昆明 650500;2.云南省第一人民医院心血管内科，云南昆明 650032)

室性期前收缩(PVC)是临床上常见的一种心律失常。常与各种基础心脏疾病共同存在，也见于健康人群。过去普遍认为，这种PVC对于无器质性心脏病的患者而言，是相对良性的。但是随着十多年的诸多研究结果显示，频发室性期前收缩(FPVC)可导致心脏扩大、心功能恶化，最终发展为心肌病，而给予药物或射频消融干预此种心律失常后，部分患者心功能可得到完全逆转，故为一种可逆的心肌病。尽管对FPVC的认识获得了新的进展，但是室性期前收缩性心肌病(FPVC-induced cardiomyopathy，FPVC-ICM)在发病机制、危险因素及临床诊断评估方面仍然存在许多盲区。现就FPVC-ICM的发病机制、危险因素、临床诊断评估及治疗等方面的研究进展做一综述。

1 FPVC及其相关性心肌病

首先阐述PVC负荷的定义[1]:为PVC总数/24 h总心搏数。目前国际上尚无FPVC定义的统一标准，有人认为 PVC 负荷 ＞24%[2]或 ＞20%[3]，约为每天PVC总数＞20 000次，即为FPVC。

诸多临床研究均证实FPVC可导致心脏扩大和心功能不全;药物或射频消融消除PVC能不同程度逆转心脏扩大和心功能不全，甚至完全恢复正常，即FPVCICM 具有可逆性[1-2，4]。Duffee 等[5]于 1998年首次提出FPVC-ICM的概念，他们回顾性分析28例伴有左室功能不全的FPVC，观察到4例诊断为特发性心肌病的FPVC患者经药物消除FPVC后左室功能得到显著改善，认为在经严格筛选诊断为特发性心肌病的患者应考虑FPVC-ICM的可能。1999年Chugh等[6]第一次完成射频消融消除1例女性FPVC患者成功逆转心肌病的病例报道。该患者诉有心悸、乏力不适，伴有进行性的左室功能恶化5年，左室射血分数43%，左心腔内径异常增大，但没有原发性心肌病变的临床和实验室证据。多次24小时动态心电图检查计数PVC总数为25 000～56 000次，药物治疗不能减少PVC总数和缓解临床症状。行射频消融消除FPVC后随访6个月，患者心悸和乏力症状消除，24小时动态心电图显示PVC总数为1 100～1 800次，心脏彩超提示左室功能趋于正常化，左室射血分数回升至58%，左室心腔显著回缩。Bogun等[7]研究描述了22例FPVC引起的心肌病患者的临床特点。所有患者均行冠状动脉造影或心脏磁共振检查以排除器质性心脏病。24小时动态心电图监测显示平均PVC数占总心跳次数21%。其中80%患者经导管射频消融后成功消除了PVC。经6个月随访，80%患者左室射血分数从(35±13)%恢复至(59±7)%，左室舒张末内径从(59±6)mm缩小至(51±8)mm。最新一项研究[8]发现对起源于心室流出道，24小时PVC总数＞20 000次的患者行射频消融后其左室射血分数改善超过5%，敏感性和特异性分别为82%和72%。随后Fang等[9]的研究也证实了FPVC可以引起FPVC-ICM。

2 FPVC-ICM的危险因素

FPVC-ICM不仅与PVC负荷有关，还可能与PVC的QRS波宽度、形态、间位性PVC负荷、PVC来源及个体遗传因素有关。先前发表的研究已经证实PVC负荷与左室功能不全高度相关[2，7，10-11]。在这些研究中，平均PVC负荷＞20%与左室功能不全的发展相关，即使在无症状的患者也一样。而Shanmugam等[3]的研究表明，24小时动态心电图显示仅4%的PVC负荷患者经射频消融后，也可以观察到左室内径和功能的改善。到目前为止，没有一个明确的PVC负荷节点，多少的PVC负荷能导致FPVC-ICM。解释以上现象的可能原因一个是PVC的发生率受多种因素的影响，相对整个病程来说，不是一个相对恒定的指标。单次24小时动态心电图不能充分真实地反映PVC的负荷。另一个可能的原因是PVC负荷不是唯一影响左室功能不全进展的因素，除PVC负荷外，可能还存在其他影响FPVC-ICM的因素。有人认为PVC的QRS波宽度≥0.14 s、间位性PVC的负荷、伴发的短阵室性心动过速、多形多源性PVC、右室来源的PVC可能与 FPVC-ICM 的危险性增加有关[12-14]。Del等[13]的研究表明，来源于右室的PVC在PVC负荷≥10%时即可观察到显著的左室射血分数减低，而来源于左室的PVC则须PVC负荷≥20%才能引起同等的左室功能减退。是否来源于右室的PVC引起延迟的左室激动和收缩造成更严重的血流动力学损害还不知道。PVC宽度≥0.14 s是左室功能受损的一个独立预测因素[13]。Deyell等[15]认为 QRS 波时限可能对 PVC的危险分层有潜在的作用，并能指导PVC患者的治疗。最近 Olgun等[14]的研究显示间位性 PVC是FPVC-ICM的一个独立预测因素，尽管其他研究并未证实这一观察。心悸持续时间和无症状的PVC被认为与 FPVC-ICM 独立相关[13，16]。无症状的 PVC 可能是支持FPVC-ICM慢性进展发生的一个因素[17]。因为患者症状不明显未及时就诊，导致PVC对心肌的隐匿性损害长期持续存在，最后引起FPVC-ICM的发生。另外，必须考虑不同个体心功能受PVC影响的程度不同，可能存在遗传因素以及个体敏感性差异[3]。综上所述，FPVC-ICM的发生与多种危险因素有关。

3 FPVC-ICM的病理生理及发病机制

FPVC-ICM的机制至今还不清楚。起初的一些研究认为FPVC-ICM可能是心动过速性心肌病的一个类型[7，10，18]，然而，这一观点在后来的研究中受到质疑，因为FPVC患者动态心电图监测的整体心率和正常对照组的类似[10-11]。相比之下，心动过缓更可能是FPVC 导 致 左 室 功 能 不 全 的 一 个 重 要 机 制[11，19]。FPVC患者由于期前刺激导致一个比正常人低的脉率，以致不能产生有效的心排血量。与正常人相比，一个每天有3 000～4 000次的PVC患者，每天减少的有效心排血量几乎达1/3，这与病态窦房结综合征或房室传导阻滞等严重心动过缓相似[11]。

目前，多个临床研究[20-22]认为心室失同步收缩可能是FPVC-ICM另一重要的发病机制。已经知道由左束支传导阻滞引起的左室壁不同步收缩是扩张型心肌病的一个独立预测因子[23]。左束支传导阻滞形态的FPVC对心脏功能的潜在损害类似于长期右室心尖部起搏导致的心脏失同步收缩，这种效应可导致心室重构、左室扩大及收缩功能受损[24]。右室心尖部起搏可以导致心室不同步收缩、心脏交感神经活性、心肌组织病理及离子通道表达和功能的改变[25]。动物模型已经表明右室心尖部起搏能导致心室肌不对称肥厚、心肌纤维排列紊乱、心肌内儿茶酚胺浓度升高[26]。心室失同步收缩减弱心室的整体电机械效能，同时导致心室壁不对称增厚，心肌血流重新分配及心肌蛋白表达改变[27]。另外心室失同步收缩时心腔内反流增加，前向循环血流减少，加重心肌缺血缺氧，心室壁顺应性下降，舒张末期充盈压增大，外周血管容量负荷过重，交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度激活，心肌组织增生与凋亡失衡，心肌细胞肥大、间质纤维化，渐进性引起心脏的解剖重构和电重构，最终导致心肌电-机械活动异常，引起恶性心律失常和心力衰竭。

FPVC-ICM的细胞机制还没有阐明。Yarlagadda等[18]认为cAMP介导的触发活动可能是部分FPVCICM患者的一个重要机制。FPVC可能导致细胞内钙、细胞膜离子流、心率动态性、血流动力学参数以及心肌和心外膜血管自主兴奋和抑制等多个病理生理环节的改变[28-29]。总之，FPVC导致心功能损害和结构改变的机制十分复杂，至今未完全明确，尚需不断探索。

4 FPVC-ICM的临床诊断评估

在临床工作中，FPVC的患者随时间的推移出现左室功能不全的自然过程是相当罕见的。相反，更常见的情况是同时发现FPVC和左室功能不全并存。因此，通常很难描述FPVC相关性左室功能不全的相对时间进程，特别是考虑到FPVC引起的是非特异性和隐匿的自然症状。FPVC的患者给临床医生带来了一个难以管理的挑战。针对FPVC诱发的心肌病，首先应明确FPVC诱发的心肌病与心肌病并发的FPVC，区别二者的因果关系对临床医生来说十分重要。大多数FPVC的患者无器质性心脏病的依据[30]，详细的家族病史能排除家族性扩张型心肌病。FPVC的患者除了心律不齐外，体格检查通常是正常的。心电图可以明确PVC的存在和形态，但PVC的负荷需行连续的动态心电监测至少24 h才能评估。因为不同时间所测的PVC负荷存在差异，所以单次的24 h监测不能反映PVC负荷的真实情况。如果存在左室功能不全，高度怀疑FPVC诱发的心肌病时，多做几次或连续做24小时动态心电图监测分析PVC负荷是有意义的[3]。心脏彩超用来排除瓣膜病、局部室壁运动异常及其他心肌病，这些都可能是FPVC的病因。FPVCICM的心脏彩超特征包括下降的左室射血分数、增大的左室收缩和舒张末内径、整体的室壁运动异常而不是局部室壁运动异常[3]以及二尖瓣反流。二维斑点追踪成像显示左室收缩性改变，而左室射血分数仍然保留[31]。是否二维斑点追踪成像发现异常预示着PVC患者早期左室射血分数的减低仍有待研究。当临床怀疑致心律失常性右室心肌病伴左室受累时，心脏核磁共振检查是必要的。核磁共振成像可以发现特发性FPVC流出道心肌形态和功能异常[22]。除了心血管疾病风险低的患者，每个有左室收缩功能下降的患者都应做冠状动脉造影排除显著的冠状动脉疾病。合适的相关检查也应该完善，为了排除其他心肌病病因，包括与之相关的药物、中毒、感染和内分泌疾病。FPVC-ICM经药物或射频消融消除FPVC后心室功能的恢复对诊断是一个强烈的证据支持。总之，FPVC-ICM的诊断仍是一个排他性及回顾性诊断。

5 FPVC的治疗

在临床工作中，通常很难辨别是PVC导致了左室功能不全还是PVC仅仅是其他病因引起的心肌病的一个临床表现。临床医生首先要做的是对PVC患者做全面系统的评估，排除一切可确定的心肌病病因。因为器质性心脏病和PVC可相互恶化，如果 PVC是由器质性心脏病引起的，积极治疗引起器质性心脏病的病因可抑制或消除PVC，所以这类患者不用忙于处理PVC。当然，如果经系统评估后，没有找到心肌病病因的线索，高度怀疑PVC导致的心功能不全或心肌病时，药物或射频消融消除PVC是必要的[32]。Hasdemir等[33]认为 PVC负荷≥16%，不管有无症状，特别是无症状的男性患者应该接受药物或射频消融治疗。

PVC的治疗目的主要是缓解症状，抑制或根除PVC，预防或逆转FPVC-ICM。目前的治疗策略主要包括药物治疗和射频消融。在药物治疗方面，首选β受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙离子拮抗剂，部分患者可能需要选用ⅠC类或Ⅲ类抗心律失常药物[32]。然而，因抗心律失常药物存在致心律失常的毒副作用，且药物治疗不是根除性治疗，有效率较低，少数患者不能耐受。最理想的治疗选择是射频消融，长期随访证明射频消融治疗PVC是一种安全有效的治疗策略[34]。临床试验显示射频消融治疗PVC的成功率高于80%，并能显著改善左室功能[32]。射频消融是一种针对PVC触发灶的根除性治疗，消融靶点的准确定位决定了手术的成功率。仔细阅读体表心电图可以初步定位PVC起源，从而在术前即可初步确定消融方案。

6 未来展望

FPVC导致的心肌病是医学界十多年来对PVC的一个革命性的认识，药物或射频消融消除FPVC能逆转心室功能不全，尤其是射频消融术，创伤小、风险低、成功率高，具有较好的应用前景。但是对FPVCICM的认识还存在许多盲区，发病机制仍不清楚，多高的PVC负荷能导致FPVC-ICM的发生目前尚无统一的标准，遗传因素在个体敏感性差异方面的影响有多大尚需研究。

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